一种手性苯并二氢吡喃类化合物的不对称合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种手性苯并二氢吡喃类化合物的不对称合成方法。 (二）
【背景技术】
[0002] 具有特殊功能化结构的苯并二氢吡喃存在于大量具有生物活性的天然产物和临 床医药中，如：α -生育酚，一种重要的抗氧化剂，能促进性激素分泌，提高生育能力，预防 流产，还可防治烧伤、冻伤、毛细管出血、更年期综合症、美容等方面；MDL-73404, 一种亲脂 性的抗氧化剂，生物活性和α -生育酚相近；Clusifoliol，一种从椒草中提取出的药物，在 医学上主要用于恶性肿瘤的治疗；BW683C，一种鼻病毒复制的抑制剂，对多数流行鼻病毒血 清具有很好的效果；曲格列酮，一种用于用于治疗糖尿病的药物，可改善胰岛素抵抗，增加 人体组织对胰岛素的敏感性，增强胰岛素的作用；西替考马，一种非留体结构女用口服避孕 药物，每周一次服药即可达到避孕效果，并可作为有效的事后避孕药，具有效果好、用量少、 安全可靠、毒副作用很低的特点，其L-对映体或其药学允许的盐可用于对乳癌患者进行预 防和治疗的药物组合中；α -生育酚、MDL-73404、Clusifoliol、BW683C、曲格列酮、西替考 马的分子结构式如下所示：
[0004] 近十几年，小分子催化，特别是氢键催化的研究在有机合成领域得以迅速发展，其 中以手性方酸催化剂研究最为广泛。在过去的十多年来，氢键催化在不对称合成中取得很 大成就，特别是在构建复杂手性分子方面提供了极好的合成方法，并且取得很高的收率和 对映选择性，具有广阔的发展空间。
[0005] 因此，本发明采用手性方酸催化剂，实现了手性苯并二氢吡喃化合物的直接合成， 反应式如下。
(三）
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种手性苯并二氢吡喃类化合物的不对称合成方法。
[0008] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0009] -种如式（I)所示的手性苯并二氢吡喃类化合物的不对称合成方法，所述的合成 方法为：
[0010] 将式（II)所示邻羟基硝基烯烃化合物和式（III)所示硝基烯烃化合物、手性方酸 催化剂、有机溶剂混合，在-20~60°C条件下反应12~84h，之后反应液经后处理得到式 (I)所示的手性苯并二氢吡喃类化合物；
[0012] 式（I)、式（II)或式（III)中，
[0013] &、R2、R3、R4各自独立为H、Cl~C20烷基、甲氧基、硝基、氰基、氟原子取代基、氯 原子取代基或溴原子取代基；
[0014] R5选自下列之一 ：H、Cl~C20烷基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基 苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、 2, 2, 2_二氣乙基、苯基、2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、 2-漠苯基、3_漠苯基、4_漠苯基、苄基、2_氣苄基、3_氣苄基、4_氣苄基、2_氣苄基、3_氣节 基、4-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、2-二氣甲基苯基、3-二氣甲基苯基、4-二氣 甲基苯基、呋喃基、噻吩基或3, 5-二-三氟甲基苯基。
[0015] 优选所述的Ri、R2、R3、R4各自独立为H、甲氧基、氟原子取代基、氯原子取代基或溴 原子取代基；
[0016] 优选所述的R5选自下列之一：正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、环 己基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯 基、2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2_漠苯基、3_漠苯基、 4-溴苯基。
[0017] 进一步，优选所述的手性苯并二氢吡喃类化合物为式（Ia)所示的化合物：
[0019] 式（Ia)中，R3、R4、R5的定义同式（I)。
[0020] 更为具体的，优选所述的手性苯并二氢吡喃类化合物为下列之一：
[0021] (I) (2S，3S，4S)-3-硝基-4-(硝基甲基）-2-苯基-苯并二氢吡喃；
[0022] (2) (2S, 3S, 4S) _3_硝基_4_ (硝基甲基）_2_ (4-氣苯基）-苯并二氢吡喃；
[0023] (3) (2S, 3S, 4S) 硝基(硝基甲基）(2-氣苯基）-苯并-氛吡喃；
[0024] (4) (2S，3S，4S) -3-硝基-4-(硝基甲基）-2- (4-氯苯基）-苯并二氢吡喃；
[0025] (5) (2S，3S，4S) -3-硝基-4-(硝基甲基）-2- (3-甲氧基苯基）-苯并二氢吡喃；
[0026] (6) (2S，3S，4S) -3-硝基-4-(硝基甲基）-2- (4-甲氧基苯基）-苯并二氢吡喃；
[0027] (7) (2S，3S，4S) -3-硝基-4-(硝基甲基）-2- (2-溴苯基）-苯并二氢吡喃；
[0028] (8) (2S, 3S, 4S)_3_硝基_4_(硝基甲基）_2_异丙基-苯并二氛吡喃；
[0029] (9) (2S，3S，4S)-3-硝基-4-(硝基甲基）-2-环己基-苯并二氢吡喃；
[0030] (10) (2S, 3S, 4S) 硝基(硝基甲基）正丁基-苯并一氛吡喃；
[0031 ] (II) (2S, 3S, 4S) 硝基漠(硝基甲基）(2-氣苯基）-苯并一氛吡喃。
[0032] 本发明所述合成方法中，推荐所述的式（II)所示邻羟基硝基烯烃化合物与式 (III)所示硝基烯烃化合物、手性方酸催化剂的投料物质的量之比为1 :1~3 :0. 01~0. 3， 优选 1 :1· 5 ~2. 5 :0· 05 ~0· 2,特别优选 1 :1· 5 :0· 1。
[0033] 所述的手性方酸催化剂可选自式（IV)~（XII)所示化合物之一，优选为式（VI) 所示化合物：
[0035] 所述的有机溶剂可选自二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、乙醚、 异丙醚、四氢咲喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、二氯亚砜、N, N-二 甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇，优选二氯甲烷；推荐所述有机溶剂的体积用量以 式（Π )所示邻羟基硝基稀经化合物的物质的量计为0. 5~15mL/mmol，优选5~12. 5mL/ mmol 〇
[0036] 优选反应条件为：在20~30°C条件下反应16~48h，特别优选为：在25°C条件下 反应16h。
[0037] 通常，所述反应液后处理的方法为：反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，萃取液 蒸馏脱除溶剂后，剩余物用200~300目硅胶进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚 体积比1 :5~70(优选1 :20~50)的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干 燥，即得式（I)所示的手性苯并二氢吡喃类化合物。
[0038] 具体推荐本发明所述手性苯并二氢吡喃类化合物的合成方法为：
[0039] 将式（II)所示邻羟基硝基烯烃化合物和式（III)所示硝基烯烃化合物、手性方酸 催化剂、二氯甲烷混合，在20~30°C条件下反应16~48h，之后反应液用乙酸乙酯萃取，萃 取液蒸馏脱除溶剂后，剩余物用200~300目硅胶进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯与 石油醚体积比1 :20~50的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，即得式 (I)所示的手性苯并二氢吡喃类化合物；
[0040] 所述的手性方酸催化剂选自式（IV)~（XII)所示化合物之一；所述的式（II)所 示邻羟基硝基烯烃化合物与式（III)所示硝基烯烃化合物、手性方酸催化剂的投料物质的 量之比为I :1. 5~2. 5 :0. 05~0. 2 ;所述二氯甲烷的体积用量以式（II)所示邻羟基硝基 稀经化合物的物质的量计为5~12. 5mL/mmol。
[0041] 与现有技术相比，本发明的优点在于：
[0042] 本发明所述的不对称合成方法反应条件温和，产物收率高、选择性优异，适用于工 业生产。制备的手性苯并二氢吡喃类化合物具有手征性，可应用于有机合成、材料等领域。 (四）【具体实施方式】
[0043] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此。
[0044] 本发明的具体实施例合成了如下所述的化合物：
[0045] (I) (2S，3S，4S)-3-硝基-4-(硝基甲基）-2-苯基-苯并二氢吡喃；
[0046] (2) (2S, 3S, 4S) _3_硝基_4_ (硝基甲基）_2_ (4-氣苯基）-苯并二氢吡喃；
[0047] (3) (2S, 3S, 4S) 硝基(硝基甲基）(2-氣苯基）-苯并-氛吡喃；
[0048] (4) (2S, 3S, 4S) 硝基(硝基甲基）(4-氣苯基）-苯并一氛吡喃；
[0049] (5) (2S，3S，4S) -3-硝基-4-(硝基甲基）-2- (3-甲氧基苯基）-苯并二氢吡喃；
[0050] (6) (2S，3S，4S) -3-硝基-4-(硝基甲基）-2- (4-甲氧基苯基）-苯并二氢吡喃；
[0051 ] (7) (2S，3S，4S) -3-硝基-4-(硝基甲基）-2- (2-溴苯基）-苯并二氢吡喃；
[0052] (8) (2S，3S，4S) -3-硝基-4-(硝基甲基）-2-异丙基-苯并二氢吡喃；
[0053] (9) (2S，3S，4S)-3-硝基-4-(硝基甲基）-2-环己基-苯并二氢吡喃；
[0054] (10) (2S，3S，4S)-3-硝基-4-(硝基甲基）-2_正丁基-苯并二氢吡喃；
[0055] (II) (2S, 3S, 4S) 硝基漠(硝基甲基）(2-氣苯基）-苯并一氛吡喃。
[0056] 实施例1 : (2S，3S，4S)-3-硝基-4-(硝基甲基）-2-苯基-苯并二氢吡喃的制备
[0057] IOmL试管内加入邻羟基硝基烯烃（0. 033g，0. 2mmol)、硝基烯烃 (0. 0447g，0. 3mmol)和ImL三氯甲烷，在手性方酸催化剂（VI) (0. 0252g，0. 02mmol)催化下 25°C反应24h，用乙酸乙酯萃取（3 X 2mL)，萃取液蒸馏脱除溶剂后，所得浓缩物用200~300 目硅胶进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:30的混合液，收集含目标化 合物的洗脱液，浓缩干燥得目标化合物（〇. 〇49g，收率78 %，ee值为95 %，dr值77:1)，1H NMR (500MHz，CDCl3) : δ = 7· 480-7. 408 (m，5H)，7· 357-7. 323 (m，1H)，7· 303-7. 284 (d，J = 7· 5Hz，1Η)，7· 139-7. 096 (m，2Η)，5· 363-5. 358 (d，J = 2· 5Hz，1Η)，5· 244-5. 236 (m，1Η)，4· 9 27-4. 756 (m，1Η) ;13C NMR (125MHz，CDCl3) : δ = 154. 016, 134. 467, 129. 774, 129. 241，128. 9 21(Χ2), 128. 526, 125. 603(Χ2), 122. 790, 118.039, 115. 851,84. 067