作为hiv吸附抑制剂的哌嗪和高哌嗪衍生物的制作方法

文档序号:9475657阅读:600来源:国知局
作为hiv吸附抑制剂的哌嗪和高哌嗪衍生物的制作方法
【专利说明】作为Hiv吸附抑制剂的脈睫和高脈睫衍生物
[0001] 相关申请的交叉引用 本申请要求2013年3月27日提交的美国临时申请序列号61/805, 629的优先权,其整 体并入本文中作为参考。 发明领域
[0002] 本发明提供具有药物和生物影响性质化io-affectingproperties)的化合物、它 们的药物组合物和使用方法。具体地,本发明在本文中设及具有独特抗病毒活性的作为HIV 吸附抑制剂(attachmentinhibitors)的赃嗦和高赃嗦衍生物,还设及用于制备运些化合 物的方法,和包含运些化合物的组合物。
【背景技术】
[0003] HIV-I(人类免疫缺陷病毒-1)感染仍然是一个主要医学问题,2010年底全世 界估计有4500至5000万人感染。HIV和AIDS(获得性免疫缺陷综合症)的病例数目快 速上升。2005年,报导约500万例新感染,且310万人死于AIDS。用于治疗HIV的现有 药物包括核巧逆转录酶(RT)抑制剂:齐多夫定(或AZT或Retrovir?)、去径肌巧(或 Videx?)、司他夫定(或Zerit?)、拉米夫定(或3TC或化ivir?)、扎西他滨(或DDC或 Hivid?)、班巧酸阿己卡韦(或Ziagen?)、富马酸替诺福韦醋盐(tenofovirdisoproxil fumaratesalt)(或Viread?)、恩曲他滨(或FTC-Emtriva?);非核巧逆转录酶抑制剂:奈 韦拉平(或Viramune?)、地拉韦晚(或Rescriptor?)和依发韦仑(或Sustiva?)、依曲韦 林(INTELENCE?)和rilpivirine巧DURANT?);和肤模拟蛋白酶抑制剂或已批准制剂:沙 奎那韦、巧地那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、Kaletra?(洛匹那韦和利托那 韦)、地瑞那韦、阿扎那韦巧eyataz?)和替拉那韦(Aptivus?);和整合酶抑制剂,例如雷特 格韦(Isentress?);和进入抑制剂(entiTinhibitors),例如恩夫韦地(T-20)(F'uzeon?) 和马拉韦罗(Selzentry?)。还核准一些单丸剂组合,其包括C0MBIVIR? (含有拉米夫定和 齐多夫定)、化izivir? (含有阿己卡韦、齐多夫定和拉米夫定)、EPZIC0M? (含有阿己卡韦 和拉米夫定)、Truvada? (含有富马酸替诺福韦醋和恩曲他滨)、ATRIPLA? (含有依法韦 仑、恩曲他滨和富马酸替诺福韦醋)和C0MPLERA? (含有恩曲他滨、利匹韦林和富马酸替诺 福韦醋)。
[0004] 运些药物中的每一种在单独使用时仅能够短暂地限制病毒复制。然而,当组合使 用时,运些药物对病毒败血症和疾病进展具有深远影响。实际上,已记录AIDS患者的死亡 率由于广泛应用组合疗法而显著降低。然而,尽管运些结果令人印象深刻,但组合药物疗法 最终可能对30%至50%患者无效。药物效能不足、不顺应性、组织渗透受限制和药物在某些 细胞类型内的特异性限制(例如大部分核巧类似物在静止细胞中不能憐酸化)可能造成无 法完全抑制敏感性病毒。此外,当存在次于最佳药物浓度时,HIV-I的高复制率和快速转换 率(turnover)与频繁并入的突变组合会导致出现抗药性变异体和治疗失败。因此,需要展 现独特抗性模式和有利药物动力学和安全型态的新颖抗HIV剂,W提供更多治疗选择。改 良型HIV融合抑制剂和HIV进入辅助受体括抗剂为许多研究人员正在进一步研究的新类别 抗HIV剂的两个实施例。
[0005]HIV吸附抑制剂为结合于HIV表面醋蛋白甜120且干扰表面蛋白甜120与宿主细 胞受体CD4的相互作用的新型亚类抗病毒化合物。因而,其在HIV生命周期的第一阶段防 止HIV吸附于人类CD4T细胞且阻断HIV复制。已努力改良HIV吸附抑制剂的性质,W获 得具有最大效用和效力的化合物作为抗病毒剂。在U.S.6, 469, 006中已经公开了描述具 有下文所示的结构(BMS-705)的吗I噪的公开是代表性的(抗病毒吗I噪氧代乙酷基赃嗦衍生 物)。
[0006] 在学术和专利领域中记载了在文献中称为BMS-806和BMS-043的两个其他化合 物:
在文献中已经公开了它们的在人类临床试验中的性质的一些描述。
[0007] 应该指出在运些结构的全部=个中,示出赃嗦酷胺(在运=个结构中,赃嗦苯基酷 胺)并且该基团直接连接于氧代乙酷基。所述氧代乙酷基连接在BMS-705中的4-氣吗I噪的 3-位并连接至BMS-806和BMS-043中取代氮杂吗I噪的3位。
[0008] 在努力获得改善的抗-HIV化合物中,稍后的公开在部分中记载了在吗I噪和氮 杂吗I噪上改性的取代模式。运些努力的实例包括:(1)新型取代的吗I噪氧代乙酸赃嗦 (indoleoxoacetic赃嗦)衍生物,(2)取代的赃嗦基氧代乙酷基吗I噪衍生物,和(3)取代 的氮杂吗I噪氧代乙酸赃嗦衍生物。
[0009] 用其他杂芳族或取代的杂芳族或双环控代替运些基团也示为可行的。实例包括: (1)吗I噪、氮杂吗I噪和相关杂环酷胺基赃嗦衍生物;(2)双环[4. 4. 0]抗病毒衍生物;和(3) 二氮杂吗I噪衍生物。
[0010] 在文献中记载了分子的赃嗦酷胺部分的选定的几种替代,运些实例包括(1) 一些 赃嗦締控;(2) -些化咯烧酷胺;(3) -些N-芳基或杂芳基赃嗦;(4) 一些赃嗦基脈;和巧) 一些含巧嘟化合物。
[0011] 在ProdrugsofPiperazineandSubstitutedPiperidineAntiviralAgents OJeda等人,美国专利No. 7, 745, 625或WO2005/090367Al)中公开了用于制备运类化 合物的前药的方法。
[001引 公开的PCT专利申请WO2003/103607Al(2003年6月11日)公开了可用于分 析一些HIV抑制剂的分析。
[0013] 一些公开的专利申请记载了对赃嗦苯甲酯胺抑制剂的组合研究,例如美国公开 No. 2005/0215543(WO2005/102328Al)、美国公开No. 2005/0215544(WO2005/102391 Al)、和美国公开No. 2005/0215545(WO2005/102392A2)。
[0014] 在WO2005/016344中示出对运类吸附抑制剂中新型化合物的公开(Wang,J.等 人,0巧?.仿'oi.紐6?.,3:1781-1786 (2005))和对一些更不相关化合物的专利申请。
[0015] 公开的专利申请WO2005/016344和WO2005/121094还记载作为HIV抑制剂的 赃嗦衍生物。关于HIV吸附领域的其他文献包括美国专利No. 7, 851,476、美国专利No. 7, 396, 830 和美国专利No. 7, 504, 399、WO2007/103456、和美国专利No. 7, 348, 337 和美 国专利No. 7,354,924。文献参考为乂ifet/.紐細?.,50:6535 (2007)。
[0016] 因此在本领域中需要的是新型HIV吸附抑制剂化合物和其组合物,其对HIV感染 有效。
[0017] 特别感兴趣的是本文所述的作为HIV吸附抑制剂化合物的新型赃嗦和高赃嗦衍 生物。本发明化合物为赃嗦和高赃嗦衍生物,据信其在结构上不同于在现有文献中所述的 赃嗦芳基酷胺HIV吸附抑制剂。
[001引发明概述 本发明提供W下式I化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(水合物)、它们的药 物制剂、和它们在遭受病毒或易受病毒感染的患者中的用途,所述病毒例如HIV。式I化合 物、它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物是有效的抗病毒剂,特别是作为HIV的抑制 剂。它们可用于治疗HIV和AIDS。
[0019] 本发明的一个实施方案设及一种或多种式I化合物,包括其药学上可接受的盐: 其中A选自:

其中 a,b,c,d和e独立地选自氨,面素,氯基,硝基,COOR56,XR57,NAiA2,C做R7,C做NR55R56,B,Q,和E; B选自-C(=NR4S) (R"),C做NR4°R",芳基,杂芳基,杂脂环基,S做2护,S(0)2NR4°R",C(0)r7,XRSa, (Cie)烷基NR4°R", (Cie)烷基COORSb;其中所述芳基,杂芳 基,和杂脂环基任选被一至=个相同或不同的面素或一至=个相同或不同的选自基团F 的取代基取代;其中芳基为糞基或取代苯基;其中杂芳基为单或二环体系,其对于单环 体系含有3至7个环原子,并且在稠合二环体系中含有最多12个原子,包括1至4个杂原 子;其中杂脂环基为3至7元单环,其可W在环骨架中含有1至2个杂原子并且其可W稠 合至苯或化晚环; Q选自咕6)烷基,佑7)环烷基和也6)締基;其中所述咕e)烷基和也6)締基 任选被一至=个相同或不同的面素或一至=个相同或不同的选自如下的取代基取代:C(0) NR55r56,径基,氯基和XR57; E选自(Cle)烷基,佑7)环烷基和也6)締基;其中所述咕6)烷基和也6)締基 独立地任选被选自如下的成员取代:苯基,杂芳基,SMe,SPh, -C(O)NR56R57,C(O)R57, S〇2(Cie)烷基和SOzPh;其中杂芳基为含有3至7个环原子,包括1至4个杂原子的单环体 系; F选自咕6)烷基,(Cs7)环烷基,芳基,杂芳基,杂脂环基,径基,(Cl6)烷氧基, 芳氧基,(Cie)硫代烷氧基,氯基,面素,硝基,-C做R57,苄基,-NR4Zc(O)-(Cie) 烷基,-NR42c(0) -(Cse)环烷基,-NR42c(0)-芳基,-NR42c(0)-杂芳基,-NR42c(0)-杂脂 环基,4,5,或6元环N-内酷胺,-NR42S做2-(Cl6)烷基,-NR42S做2-佑6)环烷基, -NR42s(0)2-芳基,-NR42s(0)2-杂芳基,-NR42s(0)2-杂脂环基,S(0)2(Ci6)烷基,S(0)2 芳基,-S(0)2NR42R43,NR42R43,(Cl6)烷基C(0)NR42R43,c做NR42R43,N肥做NR42R43,0C(0) NR42R43,N肥(0)0R54,(Cle)烷基NR42R43,C00R54,和(Cle)烷基C00R54;其中所述(Cle)烧 基,(C37)环烷基,芳基,杂芳基,杂脂环基,(Cle)烷氧基,和芳氧基,任选被一至 九个相同或不同的面素或一至五个相同或不同的选自基团G的取代基取代;其中芳基为 苯基;杂芳基为含有3至7个环原子,包括1至4个杂原子的单环体系;杂脂环基选自氮 杂环丙烷,氮杂环下烧,化咯烧,赃嗦,赃晚,四氨巧喃,四氨化喃,氮杂草,和吗 嘟; G选自咕6)烷基,(Cs7)环烷基,芳基,杂芳基,杂脂环基,径基,(Cl6)烷氧基, 芳氧基,氯基,面素,硝基,-C(O)r57,苄基,-nr4Sc(O) -(Cle)烷基,-nr4Sc(O) -(Cse) 环烷基,-NR4Sc做-芳基,-NR4Sc做-杂芳基,-NR4Sc做-杂脂环基,4,5,或6元 环N-内酷胺,-NR48S(0) 2-咕 6)烷基,-NR48S(0) 2-佑 6)环烷基,-NR48S(0) 2-芳基, -NR48S做2-杂芳基,-NR48S做2-杂脂环基,亚横酷基,横酷基,横酷胺,NR48R49,咕6) 烷基C做NR4Sr49,C做NR4Sr49,N肥做NR4Sr49,OC做NR4Sr49,N肥做 0R54',咕6)烷基 NRASr4?,C00R54,和(Cie)烷基COORS4;其中芳基为苯基;杂芳基为含有3至7个环原子, 包括1至4个杂原子的单环体系;杂脂环基选自氮杂环丙烷,氮杂环下烧,化咯烧,赃 嗦,赃晚,四氨巧喃,四氨化喃,氮杂草,和吗嘟; R7选自(Cl6)烷基,(Cze)締基,(Cs7)环烷基,芳基,杂芳基,和杂脂环基;其 中所述芳基,杂芳基,和杂脂环基任选被一至=个相同或不同的面素或被一至=个相同 或不同的选自基团F的取代基取代; 其中对于护,RS,RSa,RSb而言,芳基为苯基;杂芳基为单或二环体系,其对于单环体 系含有3至7个环原子,并且在二环体系中含有最多10个原子,包括1至4个杂原子;其 中杂脂环基选自氮杂环丙烷,氮杂环下烧,化咯烧,赃嗦,赃晚,四氨巧喃,四氨化 喃,氮杂草,和吗嘟; RS选自氨,(C1 6)烷基,佑7)环烷基,也6)締基,佑7)环締基,也6)烘基, 芳基,杂芳基,和杂脂环基;其中所述化6)烷基,(Cs7)环烷基,(C2 6)締基,(Cs7) 环締基,(Cze)烘基,芳基,杂芳基,和杂脂环基任选被一至六个相同或不同的面素或 一至五个相同或不同的选自如下的取代基取代:基团F或咕6)烷基,(Cs6)环烷基,氯 基,苯基,芳基,杂芳基,杂脂环基,径基,(Cie)烷氧基,面素,苄基,伯胺,仲 胺,叔胺,锭,硝基,硫醇,硫酸,醇,酸,酸,醒,酬,酷胺,脉,脈,讽, 横酷胺,硫酷胺,酷基硫酷胺,硫酸醋,硫酸,氨横酸,憐酸醋,憐酸,棚酸醋,棚 酸,方酸醋,方酸,朽,阱,过氧化物,其中酸,过氧化物,硫酸,仲胺,叔胺, 锭,醋,酬,酷胺,脉,朽,阱可W为非环或环状的;杂芳基选自巧喃基,嚷吩基, 嚷挫基,异嚷挫基,嗯挫基,异嗯挫基,咪挫基,嗯二挫基,嚷二挫基,化挫基,四 挫基,S挫基,化晚基,化嗦基,化嗦基,和喀晚基; RSa为选自芳基、杂芳基、和杂脂环基的成员;其中各成员独立地任选被一至六个相同 或不同的面素或一至五个相同或不同的选自基团F的取代基取代; RSb选自氨,(Cie)烷基和苯基; X选自NH或NCHs, 0,和S; R4呀日R"独立地选自(a)氨;化)被一至S个相同或不同的面素或一至两个相同或 不同的选自基团F或不同的如下官能团的取代基取代的(Cle)烷基或(Cs7)环烷基:(Cle) 烷基,(C3e)环烷基,氛基,苯基,芳基,杂芳基,杂脂环基,径基,(Cle)烷氧基, 面素,苄基,伯胺,仲胺,叔胺,锭,硝基,硫醇,硫酸,醇,酸,酸,醒,酬, 酷胺,脉,脈,讽,横酷胺,硫酷胺,酷基硫酷胺,硫酸醋,硫酸,氨横酸,憐酸 醋,憐酸,棚酸醋,棚酸,方酸醋,方酸,朽,阱,过氧化物,其中酸,过氧化物, 硫酸,仲胺,叔胺,锭,醋,酬,酷胺,脉,朽,阱可W为非环或环状的;杂芳基 选自巧喃基,嚷吩基,嚷挫基,异嚷挫基,嗯挫基,异嗯挫基,咪挫基,嗯二挫基, 嚷二挫基,化挫基,四挫基,S挫基,化晚基,化嗦基,化嗦基,和喀晚基;和(C) (Cie)烷氧基,芳基,杂芳基或杂脂环基;或R4°和R"与它们所连接的氮一起形成选自 如下的成员:氮杂环丙烷,氮杂环下烧,化咯烧,赃嗦,4-NMe赃嗦,赃晚,氮杂草, 和吗嘟;和其中所述芳基,杂芳基,和杂脂环基任选被一至=个相同或不同的面素或一 至两个相同或不同的选自基团F的取代基取代;其中对于R4呀日R"而言,芳基为苯基;杂 芳基为含有3至6个环原子,包括1至4个杂原子的单环体系;杂脂环基选自氮杂环丙烷, 氮杂环下烧,化咯烧,赃嗦,赃晚,四氨巧喃,四氨化喃,氮杂草,和吗嘟;条件是 当B为C(O)NRWr"时,R4嘴R"至少之一不选自基团(a)或化); 护2和R?独立地选自氨,(C1 6)烷基,締丙基,咕6)烷氧基,佑7)环烷基,芳 基,杂芳基和杂脂环基;或护2和R43与它们所连接的氮一起形成选自如下的成员:氮杂环 丙烷,氮杂环下烧,化咯烧,赃嗦,4-NMe赃嗦,赃晚,氮杂草,和吗嘟;和其中所 述咕6)烷基,咕6)烷氧基,(Cs7)环烷基,芳基,杂芳基,和杂脂环基任选被一至 S个相同或不同的面素或一至两个相同或不同的选自基团G或不同的如下官能团的取代 基取代:(Cie)烷基,(Cse)环烷基,氯基,苯基,芳基,杂芳基,杂脂环基,径基, (Cle)烷氧基,面素,苄基,伯胺,仲胺,叔胺,锭,硝基,硫醇,硫酸,醇,酸, 酸,醒,酬,酷胺,脉,脈,讽,横酷胺,硫酷胺,酷基硫酷胺,硫酸醋,硫酸, 氨横酸,憐酸醋,憐酸,棚酸醋,棚酸,方酸醋,方酸,朽,阱,过氧化物,其中 酸,过氧化物,硫酸,仲胺,叔胺,锭,醋,酬,酷胺,脉,朽,阱可W为非环或 环状的;杂芳基选自巧喃基,嚷吩基,嚷挫基,异嚷挫基,嗯挫基,异嗯挫基,咪挫 基,嗯二挫基,嚷二挫基,化挫基,四挫基,S挫基,化晚基,化嗦基,化嗦基,和 喀晚基;其中对于R42和R43而言,芳基为苯基;杂芳基为含有3至6个环原子,包括1至 4个杂原子的单环体系;杂脂环基为选自如下的成员:氮杂环丙烷,氮杂环下烧,化咯 烧,赃嗦,赃晚,四氨巧喃,四氨化喃,氮杂草,和吗嘟; 护6选自H,苯基,芳基,杂芳基和(Cie)烷基,0R57,和NR55r56; R"选自H,氨基,径基,苯基,芳基,杂芳基和(Cie)烷基; R4和R49独立地选自氨,(C1e)烷基,苯基,芳基和杂芳基; R5°选自H,(C1 6)烷基,佑-6)环烷基,和苄基;其中所述咕6)烷基,佑7)环 烷基和苄基任选各自被一至=个相同或不同的如下基团取代:(Cle)烷基,(Cse)环烷基, 氯基,苯基,芳基,杂芳基,杂脂环基,径基,(Cle)烷氧基,面素,苄基,伯胺,
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