作为选择性NK-3受体拮抗剂的新型N-酰基-(3-取代)-(8-取代)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及新型N-酷基-(3-取代）-(8-取代）-5,6-二氨-[1，2, "S挫并 [4, 3-a]化嗦，包括它们的药学上可接受的溶剂化物在内，它们是神经激肤-3受体（NK-3) 的选择性括抗剂并且可用作治疗性化合物，特别是用于治疗和/或预防一系列广泛的CNS 和外周疾病或病症。
【背景技术】
[0002]速激肤受体是包括P物质（SP)、神经激肤A(NKA)W及神经激肤B(N邸）在内的被 共同命名为"速激肤"的结构相关肤家族的祀标。速激肤是在中枢神经系统（CN巧和外周 组织中被合成的，在此它们发挥了多种生物活性。=种速激肤受体是已知的，它们被命名为 神经激肤-I(NK-I)受体、神经激肤-2 (NK-2)受体W及神经激肤-3 (NK-3)受体。速激肤受 体属于视紫红质样屯次跨膜G蛋白偶联受体。SP具有最高的亲和力并且被认为是NK-I受 体的内源性配体，NKA是NK-2受体的内源性配体并且NKB是NK-3受体的内源性配体，尽管 在运些配体之间确实存在交叉反应性。已经在不同的物种中鉴定出NK-I受体、NK-2受体 W及NK-3受体。NK-I受体和NK-2受体在多种外周组织中表达并且NK-I受体还在CNS中 表达；而NK-3受体主要在CNS中表达。
[0003] 神经激肤受体介导了多种由速激肤刺激的生物效应，包括传递CNS和外周中的兴 奋性神经元信号（例如疼痛）、调节平滑肌收缩活动、调节免疫反应和炎症反应、经由扩张 外周脉管系统来诱导降压作用W及刺激内分泌腺和外分泌腺分泌。
[0004] 在CNS中，NK-3受体在包括内侧额叶前皮质、海马体、丘脑W及杏仁核在内的 区域中表达。此外，NK-3受体在多己胺能神经元上表达。已经证实NK-3受体的激活调 节了多己胺、乙酷胆碱W及血清素的释放，运提示了NK-3受体调节剂治疗多种病症的治 疗效用，所述病症包括精神病性障碍、焦虑症、抑郁症、精神分裂症W及肥胖、疼痛或炎 症（Giardina等，Exp.OpinionHier.Patents, 2000, 10巧），939-960!CurrentOpinion inInvestigationalDrugs, 2001, 2(7), 950-956 ；W及Dawson和Smith,Current PharmaceuticalDesi即，2010, 16, 344-357)。
[0005] 精神分裂症被分为几个亚组。偏执型的特征在于妄想和幻觉W及不存在思维障 碍、行为错乱和情感冷淡。在错乱型（在国际疾病分类（InternationalClassification ofDiseases,ICD)中也被命名为'青春型精神分裂症'）中，思维障碍和情感冷淡共同存 在。在紧张型中，显著的精神运动性障碍是明显的，并且症状可W包括紧张性木僵和蜡样 屈曲。在未定型中，存在精神病性症状，但是不符合偏执型、错乱型或紧张型的标准。精神 分裂症的症状本身通常表现为=大类，即阳性症状、阴性症状W及认知症状。阳性症状是 代表了 "过度"的正常体验的那些症状，如幻觉和妄想。阴性症状是其中患者经受缺乏正 常体验的那些症状，如快感缺乏和社会交往缺乏。认知症状设及精神分裂症患者的认知障 碍，如缺乏持续性注意力和决策障碍。当前的抗精神病药物（APD)在治疗阳性症状方面是 相当成功的，但是对于阴性症状和认知症状来说进展不太理想。与此相反，已经在临床上 证实NK-3括抗剂改善了精神分裂症患者的阳性症状和阴性症状运两者（Meltzer等，Am. J.PsychiatiT, 2004, 161,975-984)并且改善了精神分裂症患者的认知行为（Curr.Opion. Invest.Drug, 2005, 6, 717-721) 〇
[0006] 在大鼠中，形态学研究提供证据表明N邸神经元与下丘脑生殖轴之间假定的相互 作用（Krajewski等，J.Comp.Neurol.，2005, 489(3)，372-386)。在弓状核神经元中，N邸 的表达与牵设到孕酬对促性腺激素释放激素（GnRH)分泌的反馈的雌激素受体a和强啡 肤共定位度urke等，J.Comp.Neurol. , 2006, 498 (5), 712-726 ;Goo血an等，Endocrinolo gy，2004, 145化)，2959-2967)。此外，NK-3受体在下丘脑弓状核中在参与调节GnRH释放的 神经元中高表达。
[0007]WO00/43008公开了一种使用特异性NK-3受体括抗剂抑制促性腺激素和/或雄 激素产生的方法。更具体地说，WO00/43008申请设及通过施用NK-3受体括抗剂来降低 促黄体激素（LH)的血液水平。与抑制促性腺激素同时或二者择其一，WO00/43008还设及 使用NK-3受体括抗剂抑制雄激素的产生。最近，已经假定的是，N邸在弓状核中W自身突 触的方式（autosynaptically)作用于亲吻素化issp巧tin)神经元W使亲吻素的脉冲式 分泌同步和成形并且驱使GnRH从正中隆起中的纤维释放（化varro等，J.ofNeuroscien Ce,2009, 23(38)，11859-11866)。所有运些观测结果均表明了NK-3受体调节剂对于性激素 依赖性疾病的治疗效用。
[0008]NK-3受体还存在于人类乙状结肠的肠肌丛和粘膜下神经丛W及胃底中值ass 等，Gastroenterol. , 2002, 122 (增刊1)，摘要M1033)，在肠肌层内在初级传入神经元 (IPAN)上注意到特定的表达化omax和化rness,CellTissueRes, 2000, 302, 59-3)。 对IPAN的强烈刺激使肠能动性和肠道敏感性的模式发生改变。电生理学实验已经证实 NK-3受体的激活使IPAN中动作电位的电压阔值发生改变并且促进了持久的平台期电 位的产生（Copel等，JF*hysiol, 2009, 587, 1461-1479)，所述平台期电位可W使运些神 经元对机械刺激和化学刺激敏感，从而对肠能动性和分泌造成影响。类似地，肠易激综 合征（IB巧的特征在于患者对机械刺激和化学刺激的超敏感性。因此，已经在IBS临床 前模型中对NK-3括抗剂进行测试，其中它们已经被证实有效减少由结肠直肠扩张所引 起的伤害感受性行为（Fioramonti等，NeurogastroenterolMotil, 2003, 15, 363-369 ; Shafton等，NeurogastroenterolMotil, 2004, 16, 223-231)并且在此基础上，NK-3 括 抗剂已经被推进到临床研发阶段W用于治疗IBS化OU曲ton等，Neurogastroenterol Motil, 2007, 19, 732-743 ;D址es等，Gastroenterol, 2007, 132,A60)。
[0009] 已经针对速激肤受体中的每一种研发出非肤括抗剂。它们中的一些已经被描述为 能够调节NK-2受体和NK-3受体运两者的双重调节剂（WO06/120478)。然而，已知的非肤 NK-3受体括抗剂存在许多缺点，特别是安全特征差W及CNS穿透性有限，运些缺点可能限 制了运些化合物在临床研发中的成功。
[0010] 在此基础上，新的强效和选择性NK-3受体括抗剂可能具有治疗价值W制备可用 于治疗和/或预防其中设及NKB和NK-3受体的CNS和外周疾病或病症的药物。
[0011] 可W通过竞争性结合数据所证实的祀标效能单独对于药物研发来说是不够的。相 反，体内功效是视在生理作用部位相对于祀标效能实现相关的"游离"药物浓度而定的。药 物分子通常可逆地与血浆中的蛋白质和脂质结合。"游离"分数指的是未结合的并且因此可 供用于接合生物祀标并且引出药理活性的药物浓度。运种游离分数通常使用血浆蛋白结合 (PPB)测定来确定。游离药物分数不仅与实现所需的药理活性有关，还与潜在地不希望有的 活性W及可能的脱祀活性有关，所述潜在地不希望有的活性包括快速的肝脏代谢（引起高 首过清除率并且从而引起不佳的口服生物利用度），所述可能的脱祀活性可能引起安全问 题（例如抑制hERG离子通道活性（一种被广泛接受的屯、血管毒性的标志））。
[0012] 本发明因此涵盖了通式I的化合物、它们的药学上可接受的溶剂化物W及使用 运些化合物或包含运些化合物的组合物作为NK-3受体的括抗剂的方法。式I的化合物 是N-酷基-(3-取代）-(8-取代）-5,6-二氨-[1，2, 4]S挫并[4, 3-a]化嗦。本发明的 化合物大体上公开在国际专利申请W02011/121137中，但是没有化合物被特定例证。另 一方面，未取代的并且因此非手性的5, 6, 7, 8-四氨[1，2, 4]S挫并[4, 3-a]化嗦已经在 W02010/125102中被公开为无关祀标，即P2X7的调节剂。
【发明内容】
[0013] 在一个总的方面，本发明提供了通式I的化合物：
[0014]
[0015]W及其药学上可接受的溶剂化物，其中：
[001引 R堪H、F或甲基；
[0017]Ri'是H;
[001引R2是H、F、Cl或甲氧基；
[001引R2' 是H或F;
[0020] R3是H、F、Cl、甲基、S氣甲基、腊或在R5不是甲基的情况下，R3是嚷吩-2-基；
[0021] R4是甲基、乙基、正丙基、径乙基、甲氧基乙基、S氣甲基、二氣甲基或氣甲基；
[002引 R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、S氣甲基、二氣甲基、氣甲基、1-氣乙基、1，1-二氣 乙基或2, 2, 2-=氣乙基，优选地，R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、=氣甲基、二氣甲基或氣甲 基；
[002引 X堪N并且X2是S或0;或X堪S并且X2是N;
[0024] 二^表示单键或双键，运取决于X嘴X2;
[00巧]t--代表式I化合物的（R)型对映体或外消旋体。
[0026] 在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种根 据本发明的化合物或其药学上可接受的溶剂化物。
[0027] 本发明还设及上述化合物或它们的药学上可接受的溶剂化物用作NK-3受体的调 节剂，优选地用作NK-3受体的括抗剂的用途。
[0028] 本发明还设及上述化合物或它们的药学上可接受的溶剂化物用作循环LH水平的 降低剂的用途。
[0029] 本发明进一步提供了治疗和/或预防W下疾病的方法：抑郁症、焦虑症、精神病、 精神分裂症、精神病性障碍、双相型障碍、认知障碍、帕金森病、阿尔茨海默氏病、注意力不 足多动症（AD皿)、疼痛、惊厥、肥胖、炎性疾病，包括肠易激综合征（IB巧和炎性肠病，呕吐、 先兆子痛、气道相关疾病，包括慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩W及咳 嗽，生殖障碍、避孕和性激素依赖性疾病，包括但不限于良性前列腺增生度PH)、前列腺增 生、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、卵巢癌、雄激素依赖性瘦疮、男性型秀发、子宫内膜异 位症、青春期异常、子宫纤维化、子宫纤维瘤、激素依赖性癌症、高雄激素血症、多毛症、男性 化、多囊卵巢综合征（PC0巧、经前烦躁症（PMDD)、HAIR-AN综合征（高雄激素血症、膜岛素 抵抗W及黑棘皮病）、卵巢卵泡膜细胞增生症（HAIR-AN伴有卵巢间质中黄体化卵泡膜细胞 增生）、高卵巢内雄激素浓度的其它表现（例如卵泡成熟停滞、闭锁、无排卵、痛经、功能失 调性子宫出血、不孕症）、产生雄激素的肿瘤（男性化卵巢瘤或肾上腺瘤）、月经过多W及子 宫腺肌症，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物或药学上可接受 的溶剂化物。本发明进一步提供了治疗和/或预防W下疾病的方法：抑郁症、焦虑症、精神 病、精神分裂症、精神病性障碍、双相型障碍、认知障碍、帕金森病、阿尔茨海默氏病、注意力 不足多动症（AD皿)、疼痛、惊厥、肥胖、炎性疾病，包括肠易激综合征（IB巧和炎性肠病，呕 吐、先兆子痛、气道相关疾病，包括慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩W及 咳嗽，尿失禁、生殖障碍、避孕和性激素依赖性疾病，包括但不限于良性前列腺增生度PH)、 前列腺增生、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、卵巢癌、雄激素依赖性瘦疮、男性型秀发、子 宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、子宫纤维瘤、子宫平滑肌瘤、激素依赖性癌症、高 雄激素血症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征（PC0巧、经前烦躁症（PM孤)、HAIR-AN综合征 (高雄激素血症、膜岛素抵抗W及黑棘皮病）、卵巢卵泡膜细胞增生症（HAIR-AN伴有卵巢 间质中黄体化卵泡膜细胞增生）、高卵巢内雄激素浓度的其它表现（例如卵泡成熟停滞、闭 锁、无排卵、痛经、功能失调性子宫出血、不孕症）、产生雄激素的肿瘤（男性化卵巢瘤或肾 上腺瘤）、月经过多W及子宫腺肌症，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I 的化合物或药学上可接受的溶剂化物。优选地，所述患者是溫血动物，更优选地是人类。
[0030] 本发明进一步提供了治疗妇科病症和不孕症的方法。具体来说，本发明提供了在 辅助受孕中降低和/或抑制LH高峰的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量 的式I的化合物或药学上可接受的溶剂化物。优选地，所述患者是溫血动物，更优选地是女 性。
[0031] 本发明进一步提供了影响雄激素产生W在男性性犯罪者中引起男性去势作用W 及抑制性欲冲动的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物或 药学上可接受的溶剂化物。优选地，所述患者是溫血动物，更优选地是男性。
[0032] 本发明还提供了式I化合物或其药学上可接受的溶剂化物用作药物的用途。优选 地，所述药物用于治疗和/或预防抑郁症、焦虑症、精神病、精神分裂症、精神病性障碍、双 相型障碍、认知障碍、帕金森病、阿尔茨海默氏病、注意力不足多动症（AD皿)、疼痛、惊厥、月己 胖、炎性疾病，包括肠易激综合征（IB巧和炎性肠病，呕吐、先兆子痛、气道相关疾病，包括 慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩W及咳嗽，生殖障碍、避孕和性激素依赖 性疾病，包括但不限于良性前列腺增生度PH)、前列腺增生、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺 癌、卵巢癌、雄激素依赖性瘦疮、男性型秀发、子宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、子 宫纤维瘤、激素依赖性癌症、高雄激素血症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征（PCO巧、经前 烦躁症（PMDD)、HAIR-AN综合征（高雄激素血症、膜岛素抵抗W及黑棘皮病）、卵巢卵泡膜细 胞增生症（HAIR-AN伴有卵巢间质中黄体化卵泡膜细胞增生）、高卵巢内雄激素浓度的其它 表现（例如卵泡成熟停滞、闭锁、无排卵、痛经、功能失调性子宫出血、不孕症）、产生雄激素 的肿瘤（男性化卵巢瘤或肾上腺瘤）、月经过多W及子宫腺肌症。优选地，所述药物用于治 疗和/或预防抑郁症、焦虑症、精神病、精神分裂症、精神病性障碍、双相型障碍、认知障碍、 帕金森病、阿尔茨海默氏病、注意力不足多动症（AD皿)、疼痛、惊厥、肥胖、炎性疾病，包括 肠易激综合征（IB巧和炎性肠病，呕吐、先兆子痛、气道相关疾病，包括慢性阻塞性肺病、哮 喘、气道高反应性、支气管收缩W及咳嗽，尿失禁、生殖障碍、避孕和性激素依赖性疾病，包 括但不限于良性前列腺增生度PH)、前列腺增生、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、卵巢癌、 雄激素依赖性瘦疮、男性型秀发、子宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、子宫纤维瘤、 子宫平滑肌瘤、激素依赖性癌症、高雄激素血症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征（PCO巧、 经前烦躁症（PMDD)、HAIR-AN综合征（高雄激素血症、膜岛素抵抗W及黑棘皮病）、卵巢卵 泡膜细胞增生症（HAIR-AN伴有卵巢间质中黄体化卵泡膜细胞增生）、高卵巢内雄激素浓度 的其它表现（例如卵泡成熟停滞、闭锁、无排卵、痛经、功能失调性子宫出血、不孕症）、产生 雄激素的肿瘤（男性化卵巢瘤或肾上腺瘤）、月经过多W及子宫腺肌症。所述药物还可W用 于治疗妇科病症、不孕症W及用于影响雄激素产生W引起男性去势作用。
【具体实施方式】
[0033] 如上文所指出，本发明设及式I化合物：
[0034]
[0035] W及其药学上可接受的溶剂化物，其中：
[003引R堪H、F或甲基；
[0037]Ri' 是H;
[003引R2是H、F、Cl或甲氧基；
[0039] R2' 是H或F;
[0040] R3是H、F、Cl、甲基、S氣甲基、腊或在R5不是甲基的情况下，R3是嚷吩-2-基；
[0041] R4是甲基、乙基、正丙基、径乙基、甲氧基乙基、S氣甲基、二氣甲基或氣甲基；
[004引 R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、S氣甲基、二氣甲基、氣甲基、1-氣乙基、1，1-二氣 乙基或2,2,2-=氣乙基，优选地，R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、=氣甲基、二氣甲基或氣甲 基；
[004引 X堪N并且X2是S或0;或X堪S并且X2是N;
[0044] 心表示单键或双键，运取决于X嘴X2;
[0045] t--代表式I化合物的（R)型对映体或外消旋体。
[0046] 在本发明的一个具体实施方案中，R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、=氣甲基、二氣甲 基、氣甲基、1-氣乙基、1，1-二氣乙基或2,2,2-=氣乙基。在另一个具体实施方案中，R5 是甲基、乙基、甲氧基甲基、=氣甲基、二氣甲基或氣甲基。在另一个具体实施方案中，R5是 1-氣乙基、1,1-二氣乙基或2,2,2-二氣乙基。
[0047] 优选的式I化合物和其药学上可接受的溶剂化物是如下的化合物，其中：
[004引 R堪H、F或甲基；
[0049] Ri，是H;
[0050] R2是H、F、Cl或甲氧基；
[0051] R2' 是H或F;
[005引 R3是H、F、Cl、甲基、S氣甲基、腊或在R5不是甲基的情况下，R3是嚷吩-2-基；
[0053] R4是甲基、乙基、正丙基或径乙基；
[0054] R5是甲基、乙基、S氣甲基、二氣甲基、1-氣乙基、1，1-二氣乙基或2, 2, 2-S氣乙 基，优选地，R5是甲基、乙基或立氣甲基；
[005引 X堪N并且X2是S或0,优选地，X1是N并且X2是S。
[0056] 在本发明的一个实施方案中，式I化合物是（R)型对映体。在另一个实施方案中， 式I化合物是外消旋体。
[0057] 在一个实施方案中，优选的式I化合物是式I'化合物：
[0058]
[0059] W及其药学上可接受的溶剂化物，其中R\Ri'、R2、R2'、R3、R4、R5、XiW及X2如式I 中所定义，并且^表示单键或双键，运取决于公和X2。
[0060] 在一个实施方案中，优选的式I化合物是式I"化合物：
[0061]
[0062] W及其药学上可接受的溶剂化物，其中R\Ri'、R2、R2'、R3、R4、R5、XiW及X2如式I 中所定义，并且--表示单键或双键，运取决于公和X2。
[0063] 在一个实施方案中，优选的式I化合物是式Ia化合物：
[0064]
[0065] W及其药学上可接受的溶剂化物，其中：
[006引R堪H、F或甲基；
[0067]Ri' 是H;
[006引 R2是H、F、Cl或甲氧基；
[0069] R2' 是H或F;
[0070] R堪H、F、C1、甲基、S氣甲基或腊；
[0071] R4是甲基、乙基、正丙基、径乙基、甲氧基乙基、S氣甲基、二氣甲基或氣甲基，优选 地，R4是甲基、乙基、正丙基或径乙基；
[0072] R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、S氣甲基、二氣甲基、氣甲基、1-氣乙基、1,1-二氣乙 基或2,2,2-=氣乙基，优选地，R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、=氣甲基、二氣甲基或氣甲基， 优选地，R5是甲基、乙基、立氣甲基或二氣甲基，优选地，R5是甲基、乙基或立氣甲基；
[0073] 代表式Ia化合物的佩型对映体或外消旋体。
[0074] 在一个实施方案中，优选的式Ia化合物是式Ia化合物和式Ia"化合物：
[00巧]
[0076] W及其药学上可接受的溶剂化物，其中R\Ri'、R2、R2'、R3、R4W及R5如式Ia中所 定义。
[0077] 优选的式la'化合物和式Ia"化合物W及其药学上可接受的溶剂化物是如下的化 合物，其中：
[007引 R堪H、F或甲基；
[0079] Ri' 是H;
[0080] R2是H、F、Cl或甲氧基；
[00引]R2' 是H或F;
[008引 R3是H、F、Cl、甲基、二氣甲基或腊；
[0083] R4是甲基、乙基、正丙基或径乙基；
[0084] R5是甲基、乙基、S氣甲基或二氣甲基，优选地，R5是甲基、乙基或立氣甲基。
[0085] 在一个实施方案中，优选的式Ia化合物是式Ia-I化合物：
[0086]
[0087]W及其药学上可接受的溶剂化物，其中：
[008引 R堪H、F、C1、甲基、立氣甲基或腊，优选地，R3是H、F或Cl;
[0089] R4是甲基、乙基、正丙基、径乙基、甲氧基乙基、S氣甲基、二氣甲基或氣甲基，优选 地，R4是甲基、乙基、正丙基或径乙基；
[0090] R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、S氣甲基、二氣甲基、氣甲基、1-氣乙基、1，1-二氣乙 基或2,2,2-=氣乙基，优选地，R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、=氣甲基、二氣甲基或氣甲基， 优选地，R5是甲基、乙基、S氣甲基或二氣甲基，优选地，R5是甲基、乙基或S氣甲基；
[0091] t--代表（R)型对映体或外消旋体。
[0092] 在一个实施方案中，优选的式Ia-I化合物是式la-r化合物：
[0093]
[0094]W及其药学上可接受的溶剂化物，其中R3、R4W及R5如式Ia-I中所定义。
[0095] 在一个实施方案中，优选的式Ia化合物是式Ia-2化合物：
[0096]
[0097]W及其药学上可接受的溶剂化物，其中：
[009引 Ri是H、F或甲基；
[0099]R1' 是H;
[0100]R2是H、F、Cl或甲氧基；
[0101]R2' 是H或F;
[0102] R堪H、F、Cl、甲基、S氣甲基或腊；
[0103]R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、S氣甲基、二氣甲基、氣甲基、1-氣乙基、1，1-二氣乙 基或2, 2, 2-=氣乙基，优选地，R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、=氣甲基、二氣甲基或氣甲基， 优选地，R5是甲基、乙基、S氣甲基或二氣甲基，优选地，R5是甲基、乙基或S氣甲基；
[0104] *---代表佩型对映体或外消旋体。
[0105] 在一个实施方案中，优选的式la-2化合物是式la-2'化合物：
[0106]
[0107] W及其药学上可接受的溶剂化物，其中Ri、Ri'、R2、R2'、R3W及R5如式Ia-2中所定 义。
[0108] 在一个实施方案中，优选的式Ia化合物是式Ia-3化合物：
[0109]
[0110] W及其药学上可接受的溶剂化物，其中：
[0111] R堪H、F或甲基；
[0112] Ri' 是H;
[0113] R2是H、F、Cl或甲氧基；
[0114] R2' 是H或F;
[011引 R堪H、F、C1、甲基、S氣甲基或腊；
[0116] R4是甲基、乙基、正丙基、径乙基、甲氧基乙基、S氣甲基、二氣甲基或氣甲基，优选 地，R4是甲基、乙基、正丙基或径乙基；
[0117] t--代表佩型对映体或外消旋体。
[0118] 在一个实施方案中，优选的式la-3化合物是式la-3'化合物：
[0119]
[0120]W及其药学上可接受的溶剂化物，其中Ri、Ri'、R2、R2'、R3W及R4如式Ia-3中所定 义。
[0121] 在一个实施方案中，优选的式I化合物是式Ib化合物：
[0122]
[0123]W及其药学上可接受的溶剂化物，其中：
[0124]R3是F或在R5不是甲基的情况下，R堪嚷吩-2-基；
[0125]R5是甲基、乙基、S氣甲基、二氣甲基、氣甲基、1-氣乙基、1，1-二氣乙基或 2, 2, 2-S氣乙基，优选地，R5是甲基、乙基、S氣甲基、二氣甲基或氣甲基，优选地，R5是甲 基、乙基、1-氣乙基、1，1-二氣乙基或2, 2, 2-S氣乙基，优选地，R5是甲基或乙基；
[0126]t_-代表式扣化合物的（R)型对映体或外消旋体。
[0127] 在一个实施方案中，优选的式Ib化合物是式扣'化合物：
[012 引
[0129] W及其药学上可接受的溶剂化物，其中R3和R5如式Ib中所定义。
[0130] 在一个实施方案中，优选的