一种Aplyzanzine A衍生化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种AplyzanzineA衍生化合物及其制备方法和应用，属于药物合成
技术领域。
【背景技术】
[0002] 海洋由于特殊的生态环境（高压、高盐、缺氧、避光等），赋予了海洋生物独特的生 存机制，代谢产生了大量的结构新颖、活性显著的次级代谢产物，成为创新药物以及先导化 合物筛选发现的宝贵资源。海绵生物种类的多样性、代谢途径的独特性、生存环境的复杂性 以及共生体的不确定性，决定了其次生代谢产物的丰富多样。在多年广泛探索中，人们从种 类繁多的海绵中发现了萜类、含氮化合物（生物碱、氨基酸、核苷类、神经酰胺、环肽等）、聚 醚类、大环内酯、过氧化合物、多烯多炔以及留体等一系列化合物。这些化合物多具有广谱 或特异性的抗肿瘤、抗病毒、抗微生物、防附着以及抑制各种生物酶等生理活性，其中不少 化合物具有临床应用前景。因此对海绵研究及其生理活性物质的开发已成为海洋药物开发 热点。
[0003] 现有技术中已经有公开了AplyzanzineA这种新型的二溴酪氨酸衍生物匕似七 Prod. 2001，64, 226-227)，是从印度洋-太平洋的Aplysinasp.海绵中分离得到的新型次 级代谢产物，并对化合物进行了核磁和质谱的相关结构表征。但由于此类海绵来源有限，生 物提取率低，不利于实际应用。现有技术中也报道了对AplyzanzineA进行化学合成及对 该化合物的抗菌性能进行了测试，表明该化合物具有一定的抗菌活性，最小抑菌浓度（MIC) 为25μg/mL，但是，现有技术中主要是研究手性C上连接的N原子上取代基对药物的活性 影响，而并没有报道AplyzanzineA中另一个N原子上取代基是否对药物的活性有影响，且 在也没有其它文献进行过来类似的报道。因此，通过以AplyzanzineA为对照，采用化学全 合成的手段，合成一类AplyzanzineA的衍生物使具有抗菌活性具有重要的意义，同时，开 发一种操作简便、收率高、成本低廉的工艺路线具有重要的实际应用价值，希望，通过相关 的抗菌活性实验筛选出与AplyzanzineA活性相当或者更好的化合物，对开发新型的活性 海洋物质具有重要的意义。
【发明内容】
[0004] 本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提出一种Aplyzanzine A衍生化合物及 其制备方法和应用，解决的问题是如何提供一类新颖的具有抗菌活性的化合物。
[0005] 本发明的目的之一是通过以下技术方案得以实现的，一种Aplyzanzine A衍生化 合物，该化合物结构式如下式I所示：
[0006]
[0007] 上述式I中，所述n为0~2的整数； R；
[0008] 上述XN-R1基中的R1和R2各自独立的选自C「C4的烷基或苄基，且所述R1和R2 / 不同时为甲基；
R；
[0009] 或者，上述基选自 基、 /
[0010] 本发明的AplyzanzineA衍生化合物，通过对AplyzanzineA的结构进行研究发 现，除了现有的通过对手性碳上的N原子上的取代基进行修饰来筛选相应的衍生物外，还 发现可以通过对苯环上取代基的整体基团上N的取代基进行修饰也具有一定的抗菌活性， 有些衍生化合物的抗菌活性甚至要远好于AplyzanzineA化合物。因此，本发明人通过长 期的研究筛选，得到了其中具有较高抗菌活性的AplyzanzineA衍生化合物，尤其对金黄色 葡萄球菌及大肠杆菌具有较好的抑制作用，而成环状的基团的抗菌活性相对较高，相对于 现有普遍公认的青霉素钠或硫酸庆大霉素的抑菌作用，本发明的AplyzanzineA衍生化合 物有些能够达到更好的效果。因此，本发明的AplyzanzineA衍生化合物能够应用到制备 抗菌活性的药物，具有广泛的应用前景。作为优选，上述所述(；-(： 4的烷基如选自甲基或乙 基。
[0011] 在上述的AplyzanzineA衍生化合物中，作为进一步的优选，包括以下具体结构的 化合物：
[0012]
[0013]
[0014] 相比于采用烷基取代进行修饰，本发明采用环状结构或芳烷基进行修饰后的衍生 物具有较好的抗菌活性。
[0015] 本发明的目的之二是通过以下技术方案得以实现的，一种AplyzanzineA衍生化 合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0016] 在缩合剂的存在下，使式II化合物与式III化合物进行缩合反应，得到式I化合物 AplyzanzineA衍生化合物；
[0017]
[0018] 其中，式II化合物中的n、R1和R2均与式I化合物中相应的n、R1和R2--对应。
[0019] 本发明的AplyzanzineΑ衍生化合物的制备方法，通过采用合成的方法来制备目 标产物，直接采用式II化合物与式III化合物进行一步法反应即可，相比于现有的从海洋生 物中分泌出来的物质进行分离，大大的简化了工艺，有利于提高原料的有效利用率，且本领 域技术人员公知，缩合反应的条件相对来说较温和，可操作性强，更有利于工业化生产中的 安全操作。且本发明的方法中所用的原料也可以通过直接购买得到。
[0020] 在上述AplyzanzineA衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述缩合剂为碳二亚 胺类缩合剂，且所述缩合剂为碳二亚胺类缩合剂时，还加入HOBt。由于本发明的目标产物具 有手性碳原子，本发明通过加入碳二亚胺类缩合剂和HOBt共同作用目的是为了防止手性 翻转，保护产物的手性纯度效果。作为进一步的优选，所述碳二亚胺类缩合剂选自二环已基 碳二亚胺及其盐酸盐、二异丙基碳二亚胺及其盐酸盐或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳 二亚胺及其盐酸盐。可以直接采用碳二亚胺类缩合剂，当然也可以直接采用相应的碳二亚 胺类缩合剂的盐酸盐形式，同样能够合成相应的产物，如采用二环已基碳二亚胺盐酸盐或 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐等酸式盐。
[0021] 在上述AplyzanzineA衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述缩合反应在酰胺 类有机溶剂中进行，且所述酰胺类有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。 通过在酰胺类有机溶剂中进行反应，能够有效的使原料溶解，提高反应的效果和使反应更 温和的进行。对于酰胺类有机溶剂的用量并没有特殊的限定要求，按照本领域常规的用量 即可。
[0022] 在上述AplyzanzineA衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述缩合反应的温度 为20 °C~35 °C。具有反应条件温和，易于操作的效果。
[0023] 在上述AplyzanzineA衍生化合物的制备方法中，所采用的原料按照常规的用量 比例即可，并没有具体的限定要求。作为优选，所述式II化合物与式III化合物的摩尔比为1 : 1. 05~1. 20。使原料基本上以摩尔当量进行反应，一方面能够减少原料的浪费，降低生产 成本，另一方面，有利于保证产物的质量要求。
[0024] 在上述AplyzanzineA衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述式II化合物的合 成方法如下：
[0025]A、在缚酸剂存在下，使式V化合物与式VI化合物二溴烷烃在酰胺类溶剂或酮类溶 剂中进行反应，得到式VII化合物；
[0026]
[0027] 上述式VI化合物中η为0~2的整数；
[0028]Β、在碱性条件下使式W化合物与式W化合物仲胺类化合物在能够与水互溶的溶 剂中进行反应，反应结束后，加入酸性试剂进行脱氨基保护基处理，然后，加入碱性试剂调 pH值至碱性，得到式II化合物；
[0029]
[0030] 上述式VID和式IX化合物中的R1和R2均与式I化合物中相应的R1和R2--对应。 由于考虑到空间位阻效果，本发明通过先采用二溴烷烃来合成中间产物，目的是为了后续 更易于引入不同的仲胺类基团，且溴烷烃的活性间于氯与碘之间，成本较低，活性适中，使 反应更易于进行，同时，采用Boc保护基能够使在后续酸性条件下更易于脱除的效果。上述 所述式V化合物可以通过以下方法来合成：
[0031] 在C「C4的醇溶剂中，使式IV化合物酪胺与溴素进行反应，反应结束后，除去醇溶 剂后，再加入碱液和Boc20进行氨基保护反应，得到式V化合物；
[0032]
[0033] 采用该方法来合成式V化合物具有原料易于，易于操作的效果，所述碱液可以是 碳酸钠溶液或氢氧化钠溶液均可。
[0034] 在上述Aplyzanzine A衍生化合物的制备方法中，上述步骤A中所述缚酸剂可以 是有机碱或无机碱，有机碱可以采用吡啶、三乙胺或哌啶等，无机碱可以采用碱金属的碳酸 盐或碱金属的氢氧化物等。作为进一步的优选，步骤A中所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾 和碳酸氢钠中的一种或几种。能够有效去除反应过程中产生的HBr，起到较好的中和效果， 使反应有利于向正方向进行，提高反应效率和总体收率。上述步骤A中所述酰胺类溶剂选 自N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二乙基甲酰胺；所述酮类溶剂为丙酮或乙酮等。
[0035] 在上述AplyzanzineA衍生化合物的制备方法中，作为优选，步骤B中所述能够与 水互溶的溶剂选自四氢呋喃或N，N_二甲基甲酰胺。目的是为了使反应更有效的进行，使原 料均能够溶解在该体系中，使反应原料更充分的接触，提高反应效率。
[0036] 在上述AplyzanzineA衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述式III化合物的合 成方法如下：
[0037]a、在醋酸溶剂中，使式X化合物酪胺酸与溴素进行反应，反应结束后，除去醋酸溶 剂后，再加入甲醇和氯化亚砜溶剂进行回流反应，反应结束后，再除去氯化亚砜溶剂，再加 入碱液和Boc20