一种西罗莫司40－醚衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种西罗莫司40 -醚衍生物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 西罗莫司40 -醚衍生物是一类西罗莫司衍生物，属于新一代大环内酯类免疫抑 制剂和抗肿瘤药物。该类化合物由瑞士Sandoz公司发现，主要适用于器官移植接受者的免 疫抑制和抗癌作用。西罗莫司40 -醚衍生物中包括依维莫司，于2009年3月，由诺华公司 获FDA批准上市，用于治疗那些使用常规抗癌药物如舒尼替尼和索拉菲尼治疗无效的晚期 肾癌，此外，除了肾细胞癌，依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及 结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用，具有非常广泛的 临床应用前景，因而受到了全世界医药界的普遍重视。
[0003] 由于西罗莫司不耐酸、碱、高温，有其分子结构中有多个活性反应基团，因此常规 的成醚方法如Williamson反应，很难应用于西罗莫司40 -醚衍生物的合成，必须选择条件 温和的成醚方法。
[0004] 目前关于这类物质合成的专利文献有W09409010、CN102127092A和 CN102268015A。
[0005] 专利文献W09409010中关于这一类结构化合物的合成均采用西罗莫司与三氟甲 磺酸酯在缚酸剂存在下反应，再脱去保护基而得到目标产物。如40-0-(4-羟甲基）苄 基-西罗莫司，先合成结构式V，再脱去硅醚保护基得结构式VI。
[0006]
[0007] 此专利中的合成方法有几个缺陷：1、三氟甲磺酸酯必须单独合成并分离出来；2、 三氟甲磺酸酯性质极其不稳定，在用于与西罗莫司反应时，三氟甲磺酸酯必需除水，否则反 应无法进行，因此对于三氟甲磺酸酯的除水后处理很重要，但由于这需要一定的时间，但三 氟甲磺酸酯性质不稳定，在室温下5-7天内会降解完全；3、三氟甲磺酸酯要现做现用，即使 保存在低温下也会降解；4、三氟甲磺酸酯与西罗莫司反应时，由于三氟甲磺酸酯随时间降 解，因此要不断添加三氟甲磺酸酯和缚酸剂；5、由于三氟甲磺酸酯会降解，导致反应收率 低，西罗莫司反应不完全，要回收。
[0008] CN102127092A提到一种合成西罗莫司40-醚衍生物之一的依维莫司的方法。此 合成路线与W09409010相似（路线如反应式1)，主要是所采用的硅烷试剂和反应条件不一 样。第一步反应以甲苯为溶剂，在50°C-60°C间反应，后处理经一次柱层析的中间体，收率 为32%。第二步以四氢呋喃为溶剂，在0°C反应过夜，后处理经一次柱层析得产物，收率为 66%，总收率为21. 1%。
[0009]反应式1:
[0010]
[0011] 由于该专利方法所述合成路线方法与专利W09409010相似类似，因此存在的缺陷 与专利W09409010类似，如上所述。
[0012] CN102268015A公布了一种依维莫司的合成方法。第一步以西罗莫司或西罗莫司 衍生物为原料，在-20°C下滴加三氟甲磺酸酐并保温反应3小时，分离得中间体02,收率为 87. 4%或95. 32%。第二步中间体02与单保护的乙二醇在50°C反应，分离得中间体03,产 率为79. 0%或76. 78%。第三步中间体03室温滴加稀盐酸脱保护得产品依维莫司。总收 率分别为48. 4%或52. 5%。合成路线见反应式2。
[0013] 反应式2:
[0014]
[0015] 上述方法存在的缺陷为：1、此路线从合成机理上分析，主要是西罗莫司与三氟甲 磺酸酐反应生成西罗莫司三氟甲磺酸酯这一步反应是SN2反应，会将西罗莫司42的手性翻 转，因此要进行异构体分离操作。2、反应同样产生活性中间体，存在上述两个专利同样的问 题，即活性中间体性质不稳定，反应时要除水，无法保存，要现做现用，不稳定导致反应收率 不高等问题。
[0016]以上各法中，其中活性中间体如三氟甲磺酸酯必须单独合成出来，由于三氟甲磺 酸酯性质活泼，后处理操作对水分，温度，氧气等均较敏感，很易降解，非常不利于后处理除 水除盐等操作；在与西罗莫司或其衍生物反应时，由于西罗莫司性质不稳定，不耐高温，因 此使反应温度不能太高，导致反应时间长，而三氟甲磺酸酯又容易降解，导致反应收率低。
【发明内容】
[0017] 本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种西罗莫司 40 -醚衍生物的合成方法，其采用新的合成路线，省略合成三氟甲磺酯酸活性酯的反应，以 简化反应步骤，提高收率。
[0018] 为此，本发明采用如下的技术方案：一种西罗莫司40 -醚衍生物的合成方法，其 特征在于：
[0019] 西罗莫司或28位带保护的西罗莫司衍生物（结构式I)与卤素化合物（结构式 II)与三氟甲磺酸银在缚酸剂作用下反应，经后处理后得到西罗莫司40 -醚衍生物（结构 式III);
[0020]
[0021]
[0022] 上述的各结构式中，札为苄基、4'_ (甲基）苄基、烯丙基、（2-乙氧基）乙基、（乙 酰氧基）乙基、[2-(N-吗啉）乙酰氧基]乙基、（2-N-咪唑乙酰氧基）乙基、[2-(N-甲 基-Ν'-哌嗪）乙酰氧基]乙基、2-氨基乙基、2-乙酰氨基乙基、2-乙氧基羰基氨基乙基、 2-对甲苯磺酰氨基乙基、叔丁基二苯基硅烷基或2-乙氧基四氢吡喃基等。
[0023] X为氯或溴或碘原子；R为氢原子或羟基保护基。
[0024] 上述合成方法的路线如下：
[00251
[0026] 作为进一步的技术方案，卤素化合物II与西罗莫司或28位带保护的西罗莫司衍 生物的摩尔比为5-20:1，优选10 :1，以免反应过快；三氟甲磺酸银与西罗莫司或28位带保 护的西罗莫司衍生物的摩尔比为5-20:1，优选10 :1。
[0027] 作为进一步的技术方案，反应温度为-10°C~40°C，优选-10°C~10°C;所述的缚 酸剂优选为有机碱催化剂。
[0028] 作为进一步的技术方案，所述的R为四氢吡喃基或硅烷SiR'R"R"'，其中R'、R"和 R"'各自独立地为氢、C1-C6链状烷烃、苯基、苄基或对甲苄基，但不同时为氢。
[0029] 作为进一步的技术方案，所述的有机碱催化剂优选为吡啶、取代吡啶、咪唑、取代 咪唑、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。
[0030] 作为进一步的技术方案，所述的反应在有机溶剂存在的条件下进行，所述的有机 溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、丁酮、甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸 叔丁酯、DMF、N，N-二甲基乙酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的任一种或二种以上的混 合溶剂。
[0031] 作为进一步的技术方案，所述的西罗莫司40 -醚衍生物为40-0-苄基-西罗莫 司、40-0- (4' -甲基）苄基-西罗莫司、40-0-烯丙基-西罗莫司、40-0- (2-乙氧基）乙基-西 罗莫司、40-0-(乙酰氧基）乙基-西罗莫司、40-0-[2-(N-吗啉）乙酰氧基]乙基-西罗 莫司、40-0-(2-N-咪唑乙酰氧基）乙基-西罗莫司、40-0-[2-(N-甲基-Ν'-哌嗪）乙酰氧 基]乙基-西罗莫司、40-0-(2-氨基乙基）-西罗莫司、40-0-(2-乙酰氨基乙基）-西罗莫 司、40-0-(2-乙氧基羰基氨基乙基）-西罗莫司、40-0-(2-对甲苯磺酰氨基乙基）-西罗莫 司、40-0-叔丁基二苯基硅烷基-西罗莫司或40-0-(2-乙氧基四氢吡喃基）-西罗莫司等。
[0032] 作为进一步的技术方案，所述的&为苄基、4'-甲基-苄基、烯丙基、（2-乙氧基） 乙基、（乙酰氧基）乙基、[2-(N-吗啉）乙酰氧基]乙基、（2-N-咪唑乙酰氧基）乙基、 [2-(N-甲基-Ν'-哌嗪）乙酰氧基]乙基、2-氨基乙基、2-乙酰氨基乙基、2-乙氧基羰基氨 基乙基、2-对甲苯磺酰氨基乙基、叔丁基二苯基硅烷基或2-乙氧基四氢吡喃基等。
[0033] 作为进一步的技术方案，所述的卤素化合物为1-碘-2-甲氧基乙烷、溴甲苯、3-氯 丙烯、3-溴丙烯或叔丁基二苯基氯硅烷或2-(2-碘乙氧基）四氢吡喃等。
[0034] 与现有的合成路线相比，本发明具有的优点是：1、不用合成并分离得到活性中间 体三氟甲磺酸酯，避免了单独分离所带来的各种麻烦，简化了反应步骤，简化了生产工艺； 2、反应操作时容易控制；3、提高了收率。
【具体实施方式】
[0035] 下面结合实施例对本发明作进一步说明。
[0036] 实施例1.40-0