一种lzc696中间体及其合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种医药中间体，具体涉及一种合成NEP抑制剂的中间体的方法。
【背景技术】
[0002] 哺乳动物内源性心钠肽（ANP)，也称作心钠素（ANF)，具有利尿、排钠和舒张血 管的功能。天然ANF肽经代谢后失活，特别是通过一种被认为相当于中性内肽酶（NEP， EC3. 4. 24. 11)的降解酶的作用而失活，这种酶也负责脑啡肽的代谢失活。在本领域中， 联芳基取代的膦酸衍生物在业内被认作有用的中性内肽酶（NEP)抑制剂，如作为哺乳动 物ANF降解酶的抑制剂，通过抑制ANF被降解为活性差的代谢产物，来延长和增强哺乳 动物ANF的利尿、排钠和舒张血管作用。因此NEP抑制剂尤其可用于治疗对中性内肽酶 (EC3. 4. 24. 11)抑制产生响应的病症，特别是心血管疾病如高血压、肾功能不全包括水肿和 盐潴留、肺水肿和充血性心力衰竭。现有技术中有文献记载了NEP抑制剂的制备工艺。US 5 217 996描述了联芳基取代的4-氨基-丁酸酰胺衍生物，它可用作中性内肽酶（NEP)抑 制剂，如作为哺乳动物ANF降解酶的抑制剂。US5 217 996公开了N-(3-羧基-1-氧代丙 基）-(4S)-(对-苯基苯甲基）-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯。这个专利使用了非常昂贵 的原料D-酪氨酸和三氟甲磺酸酐为原料，还用了Suzuki偶联反应，此反应对氧气极其敏 感，钯重金属催化剂无法回收，后处理的废水需要经过严格处理才可以排放，整个工艺需要 柱层析纯化中间体和终产品，这三个因素导致此工艺的生产成本非常高。
【发明内容】
[0003] 鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种LZC696中间体及其 合成方法，以克服现有技术中制备NEP的制备方法中存在的降解酶的作用而失活，这种酶 也负责脑啡肽的代谢失活的问题。
[0004] 为了达到上述发明目的及其他目的，本发明是通过以下技术方案实现的：
[0005] -种化合物，所述化合物为（R)_叔丁基（1-((1，Γ联苯）-4_基）3-((叔丁基二 甲基硅基）氧）丙烷-2-基）氨基甲酸酯，其结构式如式A所示：
[0006]
[0007] 本发明还公开了一种生产如上述所述化合物的方法，包括如下步骤：
[0008]a)将D-丝氨酸甲酯盐酸盐与三苯基氯甲烷在溶剂中反应形成N-三苯甲基-D-丝 氨酸甲酯
[0009]
[0010] b)N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯与甲磺酰氯在溶剂中反应形成甲磺酰基-N-三苯甲 基-D-丝氨酸甲酯
[0011]
[0012] c)甲磺酰基-N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯在有机碱和溶剂中加热形成N-三苯甲 基-(R)-2-羧酸甲酯环丙胺
[0013] I V
·
[0014] d)N_三苯甲基_(R)-2-羧酸甲酯环丙胺先与三氟乙酸在溶剂中进行脱保护反应， 再与B0C酸酐进行上保护反应形成1-叔丁氧羰基（R)-2-羟甲基环丙胺
[0015]
[0016] e) 1-叔丁氧羰基（R)-2_羟甲基环丙胺与硼氢化钠在溶剂中进行还原反应形成 (R)-叔丁基2-羟甲基氮杂环丙烷-1-羧酸酯
[0017]
[0018] f) (R)-叔丁基2-羟甲基氮杂环丙烷-1-羧酸酯与叔丁基二甲基氯硅烷在溶剂中 反应形成（R)-叔丁基2_(叔丁基二甲基硅基（羟甲基））氮杂环丙烷-1-羧酸酯
[0019]
[0020]g) (R)_叔丁基2_(叔丁基二甲基硅基（羟甲基））氮杂环丙烷-1-羧酸酯与4-联 苯基溴化镁格式试剂在碘化亚铜的催化作用下在溶剂中反应形成（R)-叔丁基（1-((1，Γ 联苯）-4-基）3-((叔丁基二甲基硅基）氧）丙烷-2-基）氨基甲酸酯
[0021]
[0022] 本发明反应中的反应条件可以根据具体反应的需要进行设定。
[0023] 优选地，步骤a)中所述溶剂为二氯甲烷，反应温度为-5~80°C;步骤a)的反应 体系中还含有有机碱。优选地，所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶。 优选地，所述有机碱为三乙胺。更优选地，所述三乙胺与所述二氯甲烷的质量比为1~2:1。 更优选地，步骤a)中反应温度为-5~5°C。
[0024] 步骤a)中反应结束后的后处理步骤包括：淬灭反应、分液、有机相洗涤、干燥和浓 缩。
[0025] 具体地，步骤a)中反应结束后的后处理步骤包括：加水淬灭、分液，有机相用盐酸 洗涤至无三乙胺，用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂。
[0026] 步骤b)中反应温度可以根据反应情况进行设定。优选地，步骤b)中反应温度 为-70~10°C，步骤b)的反应体系中还含有有机碱。优选地，所述有机碱包括三乙胺、二异 丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶。更优选地，所述有机碱选自三乙胺。所述有机碱用于中和反 应过程中产生的酸。优选地，步骤b)中的溶剂为二氯甲烷。
[0027] 步骤b)中反应结束后的后处理步骤包括：淬灭反应、分液、有机相洗涤、干燥和浓 缩。
[0028] 具体地，步骤b)中反应结束后的后处理步骤包括：加水淬灭、分液、有机相采用盐 酸洗涤、用无水硫酸钠干燥，旋干。
[0029] 步骤c)中加热的温度可以根据溶剂的沸点进行选择。优选地，对步骤c)中加热 温度为40~150°C。所述溶剂为乙二醇二甲醚。
[0030] 优选地，步骤c)中的反应体系中还含有有机碱。优选地，所述有机碱包括三乙胺、 二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶。更优选地，所述有机碱选自三乙胺。所述有机碱用于中 和反应过程中产生的酸。
[0031] 优选地，步骤d)中反应的反应温度不高于0°C;脱保护反应结束后还包括采用有 机碱中和。即中和至pH为弱碱性时再滴加B0C酸酐。优选地，所述有机碱包括三乙胺、二 异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶。更优选地，所述有机碱选自三乙胺。
[0032] 优选地，采用B0C酸酐进行上保护反应中，反应温度为-10~0°C。
[0033] 优选地，步骤d)中的溶剂为二氯甲烷。
[0034] 步骤d)反应结束后还包括后处理。所述后处理包括淬灭、有机相分离，洗涤、干燥 和旋干。更具体地，步骤d)中所述后处理包括用水淬灭，有机相分离，用盐酸洗涤，用无水 硫酸钠干燥和旋干。优选地，步骤d)中反应温度为不超过0°C。更优选地，步骤d)中反应 温度为-10~〇°C。
[0035] 优选地，步骤e)中反应的反应温度不高于10°C。优选地，步骤e)中溶剂为甲醇。 步骤e)中反应结束后还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括淬灭反应，萃取，有机相干 燥，浓缩。更具体地，步骤e)中所述后处理步骤包括采用氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯 萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩
[0036] 优选地，步骤f)中溶剂为二氯甲烷。优选地，步骤f)中的反应温度不超过10°C， 反应体系中还含有有机碱。所述有机碱为咪唑。步骤f)中反应结束后还包括有机相分离， 洗涤，干燥和旋干。
[0037] 优选地，步骤g)中溶剂为四氢呋喃。优选地，步骤g)中反应温度不超过0°C。更 优选地，步骤g)中反应温度不超过-10°c。
[0038] 本发明还公开了一种生产化合物B的方法，所述化合物B为（R)_叔丁基 (1-([1，1' -联苯]-4-基）-3-羟基丙烷-2-基）氨基甲酸酯，其为LZC696中间体，所述化 合物B的结构式如下：
[0039]
[0040] 所述方法为采用如上述所述化合物A与四丁基氟化铵在溶剂中反应形成化合物B [0041 ]
[0042] 优选地，上述步骤中溶剂为二氯甲烷。上述步骤中四丁基氟化氨为缓慢加入。优 选地，上述步骤中，反应温度不超过0°C。
[0043] 优选地，所述反应结束后还包括后处理步骤，所述后处理步骤为采用碳酸氢钠溶 液淬灭，分液，有机相洗涤和干燥。
[0044] 上述记载方案中合成路线中涉及的温度参数及时间参数均可以如无特别提及均 可以按照反应需求进行调整。
[0045] 本发明合成方法的有益效果为：整个工艺过程没有昂贵的试剂和原料，无对氧气 敏感反应，纯化程序简单，只需要在化合物3和最终产品重结晶纯化就可以达到商业化使 用纯度。本发明合成工艺成本低，简单环保，适合工业化放量生产。
[0046] 本发明中公开的合成LZC696中间体（R)-叔丁基（1-([1，Γ-联苯]-4-基）-3-羟 基丙烷-2-基）氨基甲酸酯的方法克服了现有技术中的种种缺陷而具有创造性。
【附图说明】
[0047] 图1为本发明实施例中涉及的合成路线示意图；
[0048] 图1中附图标记如下：
[0049] 1为D-丝氨酸甲酯盐酸盐；
[0050] 2为N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯；
[0051] 3为甲磺酰基-N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯；
[0052] 4为N-三苯甲基-(R) -2-羧酸甲酯环丙胺；
[0053] 5为1-叔丁氧羰基（R)-2-羟甲基环丙胺；
[0054] 6为（R)-叔丁基2-羟甲基氮杂环丙烷-1-羧酸酯；
[0055] 7为（R)-叔丁基2-(叔丁基二甲基硅基（羟甲基））氮杂环丙烷-1-羧酸酯
[0056] 8为（R)-叔丁基（1-((1，Γ联苯）-4_基）3-((叔丁基二甲基硅基）氧）丙 烷-2-基）氨基甲酸酯；
[0057] 9为（R)-叔丁基（1_([1，Γ-联苯]-4-基）-3_羟基丙烷-2-基）氨基甲酸酯。
[0058]图2为本发明实施例2中制备的化合物B的高效液相色谱数据；检测器A通道为 254nm〇
[0059] 图3为本发明中现有技术中消旋体化合物B的色谱图；检测器A通道1为254nm。
[0060] 图4为本发明中实施例2制备的手性化合物B的色谱图；检测器A通道1为254nm。
【具体实施方式】
[0061] 以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书 所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实 施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离 本发明的精神下进行各种修饰或改变。
[0062] 实施例1
[0063] 本实施例公开了一种生产式A化合物的方法
[0064]
[0065] 包括以下步骤：
[0066] a)取化合物D-丝氨酸甲酯盐酸盐（1000g，6. 45mol，leq)溶解在5L二氯甲 烷中，加