一种lzc696中间体及其合成方法_2

文档序号:9484053阅读:来源:国知局
入三乙胺(1955g,19. 35m〇l,3eq),保持温度-5~5°C,分批加入三苯基氯甲烷 (2152g,7. 74mol,1. 2eq)后室温搅拌直至反应完全,加入水淬灭,分液,有机相用盐酸洗 涤,TLC检测确认无三乙胺时用无水硫酸钠干燥,浓缩溶剂,得到白色固体即为N-三苯甲 基-D-丝氨酸甲酯。收率92%。本步骤中产物的核磁和质谱数据如下:
[0067] 1H NMR(300MHz,CDC13) 7. 34 (s,6H),7. 23 (d,6H),7. 21 (m,3H),5. 23 (s,1H),4. 23 ( m, 1H), 3. 87 (m, 1H), 3. 72 (m, 1H) 3. 62 (m, 3H), 3. 52 (m, 1H) MS: m/z = 362. 2 (M+H) +;
[0068] b)取N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯(2000g,5. 54mol,leq)到10L二氯甲烷中中, 保温-10°C~_5°C,将三乙胺(1000g,9.9mol,1.78eq)滴加到反应体系中搅拌,缓慢滴加 甲磺酰氯(700g,6.llmol,1. leq),1. 5小时滴加完毕后,搅拌反应,反应结束后加入水淬 灭,分液,有机相用盐酸洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,旋干得到棕色固体,即为甲磺酰 基-N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯,收率93% ;本步骤中产物的核磁数据和质谱数据如下:
[0069] 1H匪R(300MHz,CDC13)7. 51 (m,3H),7. 48(m,3H),7. 30(m,2H),7. 28(m,2H),7. 2 6 (m, 1H), 7. 23 (s, 1H) 7. 21 (m, 1H) 7. 20 (m, 1H) 7. 18 (m, 1H) 4. 42 (d, 1H) 4. 28 (d, 1H) 3. 66 (s, 1H)3. 28(s,3H)2. 99(s,3H) 1. 43(s,lH)MS:m/z= 440. 2(M+H)+ ;
[0070]c) ·将化合物甲磺酰基-N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯(2200g, 5.Ollmol,leq) 中加入三乙胺(1600g,15.84mol,3.leq),并溶解在10L乙二醇二甲醚中加热回流过夜, 反应完毕后用盐酸洗涤,浓缩至干,再用乙醇重结晶,得到无色透明晶体即为N-三苯甲 基-(R)-2-羧酸甲酯环丙胺,收率80% ;本步骤中产物的核磁数据和质谱数据如下:
[0071] 1HNMR(300MHz,CDC13) 7. 53 (s,2H),7. 51 (s,2H),7. 48 (d,2H),7. 30 (d,3H),7. 27 (m, 1H),7. 25 (m, 2H),7. 23 (t, 2H),7. 21 (t, 1H),3. 78 (s, 3H),2. 28 (m, 1H) ,1-91 (s, 1H) 1. 44 (m, 1H),MS:m/z= 344. 8 (M+H) +
[0072] d).将N-三苯甲基_(R)-2-羧酸甲酯环丙胺(1400g,4.08mol,leq)加入到7L 二氯甲烷中降温到_5°C以后缓慢加入三氟乙酸(700g,6. 14mol,1. 5eq),搅拌反应,降温 到-10°C缓慢加入三乙胺(1600g,15. 84mol,3. 88eq),调节pH= 8左右,缓慢滴加B0C酸酐 (900g,4. 13mol,1.Oleq),全程控温-10~0°C,pH= 8。点板反应完毕,加入水淬灭,用盐 酸洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,有机相旋干得到无色油状物,即为产品1-叔丁氧羰基 (R)-2-羟甲基环丙胺。收率70% ;本步骤中产物的核磁和质谱测试数据如下:
[0073] 1HNMR(300MHz,CDC13) 3. 73 (s,3H),3. 00 (s,1H),2. 47 (d,1H),2. 36 (d,1H),1. 41 ( m,9H),MS:m/z= 202.l(M+H)+〇
[0074]e)将1-叔丁氧羰基(R)-2_羟甲基环丙胺(580g,2. 88mol,leq)溶解在3L甲醇中 降温到0°C,加入硼氢化钠(233g,6. 16mol,2. 14eq),搅拌一小时加入氯化铵溶液淬灭,有 机相用无水硫酸钠干燥,浓缩完得到产品无色油状物即为(R)-叔丁基2-羟甲基氮杂环丙 烷-1-羧酸酯。收率92%。本步骤中产物的核磁数据和质谱数据如下:
[0075] 1HNMR(300MHz,DMS0) 3. 65 (s, 1H), 3. 50 (m, 1H), 3. 25 (m, 1H), 1. 70 (m, 1H), 1. 45(s ,1H), 1. 38(s, 9H)MS:m/z= 174. 2(M+H)+。
[0076]f).将(R)_叔丁基2-羟甲基氮杂环丙烷-1-羧酸酯(461g,2. 66mol,leq)溶解在 3L二氯甲烷中,加入咪唑(633g,9. 3mol,3. 5eq)之后降温到0°C分批加入叔丁基二甲基氯 硅烷(538g, 7. 75mol, 1. 2eq),搅拌一小时后,用盐酸洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,有机 相旋干得到产品无色油状物即为(R)-叔丁基2-(叔丁基二甲基硅基(羟甲基))氮杂环丙 烷-1-羧酸酯。收率91%。本步骤中产物的核磁数据和质谱数据如下:
[0077] 1HNMR(300MHz,DMS0) 4. 13 (m,1H),3. 88 (m,1H),1. 70 (m,1H),1. 45 (m,1H),1. 38(s ,9H),0. 98(s, 9H),0. 21(s, 6H)MS:m/z= 174. 2 (M+H)+〇
[0078] g).将(R)_叔丁基2-(叔丁基二甲基硅基(羟甲基))氮杂环丙烷-1-羧酸酯 (700g, 2. 43mol,leq),溶解在5L四氢呋喃中。加入碘化亚铜(60g, 0· 316mol, 0· 13eq),降温 到-l〇°C,缓慢加入4-联苯基溴化镁格式试剂2. 48L(lmol/L),反应1小时,加入盐酸500ml 淬灭,有机相用氯化钠溶液洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,有机相浓缩完毕,得到白色固 体即为(R)-叔丁基(1- ((1,1 '联苯)_4_基)3_ ((叔丁基二甲基娃基)氧)丙烷_2_基) 氨基甲酸酯,即为化合物A。收率92%。本步骤中产物的核磁数据和质谱数据如下:
[0079] 1H匪R(300MHz,DMS0) 7.61 (m,1H),7.57 (m,1H),7.51 (m,2H), 7.45 (m,1H) ,7.41( s, 1H),7. 33 (s, 1H),7. 28 (s, 1H),7. 26 (s, 1H),4. 72 (s, 1H),4. 72 (s, 1H),3. 88 (s, 1H),3. 61 (s, 2H), 2. 94 (s, 2H), 1. 42 (s, 9H),1. 02 (s, 9H),0. 12 (s, 6H),MS:m/z= 442. 4 (M+H)+〇
[0080]实施例2
[0081] 采用实施例1中方法获得的化合物A制备化合物B,具体为:
[0082] 将(R)-叔丁基(1-((1,Γ联苯)-4_基)3-((叔丁基二甲基硅基)氧)丙 烷-2-基)氨基甲酸酯(1000g,2.26m〇l,leq)溶解在6L二氯甲烷中,降温到-10°C缓慢 加入四丁基氟化铵(540g,2. 06mol,0. 9eq),反应后,加入碳酸氢钠溶液,分液,有机相用食 盐水洗涤,分液,有机相用无水硫酸钠干燥,有机相浓缩得到白色粉末即为LZC696中间体 (R)-叔丁基(1_([1,1'_联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯。收率90%纯度 99%,EE>99%。本步骤中产品的核磁数据和质谱数据如下:
[0083] 1HNMR(300MHz,DMS0) 7. 65 (m, 1H), 7. 63 (m, 1H), 7. 58 (m, 1H), 7. 56 (m, 1H), 7. 47 (s, 1H),7. 45 (s, 1H),7. 28 (s, 1H),7. 43 (s, 1H),7. 36 (s, 1H),7. 34 (s, 1H),6. 61 (d, 1H),4. 74 (m, 2H),3. 60 (m, 2H),3. 30 (m, 1H),3. 28 (s, 1H),2. 88 (m, 1H),2. 64 (m, 1H),1. 32 (s, 9H),MS:m/z =328. 3 (M+H) + ;
[0084]图2为本发明实施例2中制备的化合物B的高效液相色谱数据;
[0085]图3为本发明中现有技术中消旋体化合物B的色谱图;
[0086] 图4为本发明中实施例2制备的手性化合物B的色谱图;
[0087] 由图2~4可以看出终产品化合物9的纯度为99. 2%,手性纯度为100%。
[0088] 实施例3
[0089] 本实施例公开了一种生产式A化合物的方法,包括以下步骤:
[0090] a)取化合物D-丝氨酸甲酯盐酸盐(10g, 64. 5mmol,leq)溶解在100mL二氯甲 烷中,加入三乙胺(19. 6g, 193. 5mmol,3eq),保持温度45~50°C,分批加入三苯基氯甲烷 (21. 5g, 77. 4mmol, 1. 2eq)后室温搅拌直至反应完全,加入水淬灭,分液,有机相用盐酸洗 涤,TLC检测确认无三乙胺时用无水硫酸钠干燥,浓缩溶剂,得到白色固体即为N-三苯甲 基-D-丝氨酸甲酯。收率89%。本步骤中产物的核磁和质谱数据如下:
[0091]1HNMR(300MHz,CDC13) 7. 35 (s,6H),7. 23 (d,6H),7. 21 (m,3H),5. 24 (s,1H),4. 23 ( m, 1H),3. 87 (m, 1H),3. 72 (m, 1H) 3. 62 (m, 3H),3. 52 (m, 1H)MS:m/z= 362. 2 (M+H) + ;
[0092]b)取N-三苯甲基-D-丝氨酸甲酯(20g,55. 4mmol,leq)至lj200mL二氯甲烷中, 保温_70°C~_60°C,将三乙胺(10g,99.0mmol,1.78eq)滴加到反应体系中搅拌,缓慢滴 加甲磺酰氯(70.lg, 612mmol, 1.leq),滴加完毕后,搅拌反应,反应后加入水淬灭,分液,有 机相用盐酸洗涤,有机用无水硫酸钠干燥,旋干得到棕色固体,即为甲磺酰基-N-三苯甲 基-D-丝氨酸甲酯,收率65% ;本步骤中产物的核磁数据和质谱数据如下:
[0093] 1H匪R(300MHz,CDC13)7. 51 (m,3H),7. 48(m,3H),7. 30(m,2H),7. 28(m,2H),7. 2 6 (m
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