9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌 ...的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种9-[(R)-2-[[(S)_[[⑶-1-(异丙氧基羰基）乙基]氨 基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的药学上可接受的盐，具体而言，涉及 9-[(R)_2-[[(S)-[[(S)-l-(异丙氧基羰基）乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基] 腺嘌呤半琥珀酸盐、半酒石酸盐和其制备方法及其制备用于治疗HIV和/或HBV药物中的 用途。
【背景技术】
[0002] 9-[0?)-2-[[(幻-[[(5)-1-(异丙氧基羰基）乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧 基]丙基]腺噪呤的名称为替诺福韦艾拉酸胺（tenofoviralafenamide，TAF或GS-7340)， 它是一种新型的替诺福韦的前体药物，由原研Gilead公司开发。同样，富马酸替诺福韦酯 (tenofovirdisoproxilfumarate，TDF)也是替诺福韦的前体药物，但研究已证明，TAF比 TDF更高效，TAF25mg/天病毒抑制效能与TDF300mg/天的相当，TAF的剂量比TDF的要低 10倍以上，其体外活性数据也显示TAF抗病毒活性为TDF的10倍，且TAF的安全性较好，没 有发生严重的不良反应。
[0003]TAF的结构已被专利CN1443189A公开，该专利中原研Gilead公司不仅保护了前药 化合物TAF，还进一步保护了该化合物的TAF的单富马酸盐以及其制备方法。而后原研公司 又在专利CN103732594A中进一步保护了TAF的半富马酸盐，通过稳定性数据分析发现其半 富马酸盐比其单富马酸盐具有更好的化学稳定性和热力学稳定性。
[0004] 本发明人通过实验发现，尽管TAF半富马酸盐稳定性数据有提高，但仍在存在稳 定性不够好，药代动力学数据较差的缺陷。众所周知，药代动力学反映了药物进入体内后吸 收、代谢、分布、排泄的全过程，其中^^^/"叫^等参数能进一步体现药物的吸收优 劣。因此，开发一种高纯度、高稳定性且吸收更好的TAF盐显得尤为重要。
【发明内容】
[0005] 针对TAF半富马酸盐存在稳定性不够好以及药代动力学数据较差的缺陷，发明人 经过大量的筛选，不断优化酸的种类及比例，意外的发现，将TAF制成TAF半琥珀酸盐或半 酒石酸盐可以有效地解决上述问题。
[0006] 本发明公开了替诺福韦艾拉酚胺的半琥珀酸盐和半酒石酸盐，替诺福韦艾拉酚胺 的化学名称为9- [ (R) -2- [ [ (S) - [ [ (S) -1-(异丙氧基羰基）乙基]氨基]苯氧基氧膦基] 甲氧基]丙基]腺噪呤，英文名称tenofoviralafenamide，也称为TAF或GS-7340,其结构 式如下示I所示：
[0007]
[0008] 进一步的，本发明所述的替诺福韦艾拉酚胺的药学上可接受的盐，优选半琥珀酸 盐或半酒石酸盐，更优选替诺福韦艾拉酚胺半琥珀酸盐。
[0009] 其中，琥珀酸或酒石酸与替诺福韦艾拉酚胺的摩尔比率是（0. 5±0. 1) :1。
[0010] 进一步地，琥珀酸或酒石酸与替诺福韦艾拉酚胺的摩尔比率是（〇. 5±0. 05) :1。
[0011] 更进一步地，琥珀酸或酒石酸与替诺福韦艾拉酚胺的摩尔比率是（0.5±0.01): 1〇
[0012] 再进一步地，琥珀酸或酒石酸与替诺福韦艾拉酚胺的摩尔比率是0. 5 :1。
[0013] 本发明还公开了一种制备替诺福韦艾拉酚胺半琥珀酸盐或半酒石酸盐的方法，其 特征在于，包括以下步骤：将替诺福韦艾拉酚胺和琥珀酸或酒石酸，按照投料摩尔比为1 : (0. 45~0. 7)，悬浮于溶剂A中，加热到回流，热过滤未溶解的粒子，再加入适量溶剂B直到 有浑浊出现后再加热澄清并静止缓慢冷却到_5°C~0°C，并在该温度下过夜，过滤分离出 产物，真空干燥得到替诺福韦艾拉酚胺半琥珀酸盐或半酒石酸盐；其中，溶剂A选自四氢呋 喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、异丙醇或乙腈；溶剂B选自石油醚、正己烷、 乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或氯仿。
[0014] 进一步的，溶剂A优选自乙酸乙酯或四氢呋喃。
[0015] 进一步的，溶剂B优选自石油醚或正己烷。
[0016] 进一步的，本发明所述的替诺福韦艾拉酚胺的药学上可接受的盐，优选替诺福韦 艾拉酚胺半琥珀酸盐，更进一步优选替诺福韦艾拉酚胺〇. 5琥珀酸盐。
[0017] 进一步的，本发明还公开了替诺福韦艾拉酚胺的药学上可接受的盐在制备治疗 HIV和/或HBV药物中的用途。
[0018] 本发明影响因素试验显示，与单富马酸盐以及半富马酸盐等相比，本发明制备的 替诺福韦艾拉酚胺半琥珀酸盐和半酒石酸盐均显示了良好的稳定性，尤其是本发明的〇. 5 琥珀酸盐和〇. 5酒石酸盐；通过大鼠体内的药代动力学试验显示，本发明的替诺福韦艾拉 酚胺〇. 5琥珀酸盐和0. 5酒石酸盐具有更好的体内药代动力学性质，能够具有更高的最大 血药浓度和更好的吸收。
[0019] 此外，本发明所述的制备方法与现有技术相比，其优点为不需要投入预先制备好 的晶种，克服了现有技术如专利CN103732594A实施例3中制备TAF的半富马酸盐制备需加 入晶种的缺陷，制备步骤更为简单，更适合工业化大生产。
[0020] 说明书附图
[0021] 图1制备例/实施例化合物单次口服后大鼠体内药代动力学试验结果
【具体实施方式】
[0022] 以下将结合实施例对本发明作进一步的详细描述，本发明的实施例仅用于说明本 发明的技术方案，并非对本发明的限制，凡依照本发明公开的内容所作的任何本领域的等 同置换，均属于本发明的保护范围。
[0023] 化合物的结构是核磁共振（?NMR)来确定的。
[0024] 核磁共振（?NMR)位移（δ)以百万分之一（ppm)的单位给出；核磁共振（?NMR) 的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为d6-DMS0,内标为四甲基硅烷（TMS)，化 学位移是以10 6(ppm)作为单位给出。
[0025] 在本发明的术语"室温"是指温度处于10~25°C之间。
[0026] 制备例1TAF的单富马酸盐的制备
[0027]将TAF(476mg，1.Ommol)和富马酸（116mg，1.Ommol)悬浮于乙腈（10ml)溶液中， 加热回流至固体溶解为止，热过滤未溶解的粒子，然后冷却反应并常温过夜搅拌，过滤分离 出产物，用乙腈洗涤，干燥得到556mg的白色粉末固体。
[0028] NMR(40 0MHz,d6-DMS0) 58.13(d,J= 3.6Hz,2H),7.29(t,J =8. 0Hz, 2H), 7. 22(s, 2H), 7. 12(t,J= 7. 2Hz, 2H) , 7. 04 (d,J= 8. 0Hz, 1H), 6. 62 (s, 2H) , 5. 65 (t,J= 11. 2Hz, 1H) , 4. 88 - 4. 79 (m, 1H),4.30-4. 12 (m, 2H) , 4. 03 - 3. 83 (m, 3H) , 3. 70 (dd,J= 1 3. 2, 1 3. 6Hz, 1H) , 1. 1 7 -1. 12 (m, 9H),1. 06 (t,J= 6. 8Hz, 3H).
[0029] 制备例2TAF的0.5富马酸盐的制备
[0030]将TAF(476mg，1.Ommol)和富马酸（58.Omg，0· 5mmol)悬浮于乙臆（5. 0ml)溶 液中，加热到70~75 °C至固体溶解为止，然后热过滤未溶解的粒子，然后冷却反应到 60~65°C，并加入1 %的TAF半富马酸盐的晶种，使其浆料老化30min，经过2h冷却反应 到-5°C~0°C，并在该温度下过夜，过滤分离出产物，用2ml冷的乙腈洗涤，真空干燥得到 118mg的白色粉末固体。
[0031] NMR(40 0MHz,d6-DMS0) 58.13(d,J= 13.6Hz,2H),7.30(t,J =8. 0Hz, 2H), 7. 22(s, 2H), 7. 12(t,J= 7. 2Hz, 2H) , 7. 04 (d,J= 8. 0Hz, 1H), 6. 63 (s, 1H) , 5. 66 (t,J= 11. 2Hz, 1H) , 4. 88 - 4. 79 (m,lH),4.31-4. 12 (m, 2H) , 3. 99 - 3. 83 (m, 3H) , 3. 76 (dd,J= 1 3. 2, 1 3. 6Hz, 1H) , 1. 1 7 -1. 12 (m, 9H),1. 06 (t,J= 6. 8Hz, 3H).
[0032] 制备例3 :TAF的单琥珀酸盐的制备
[0033]将TAF(476mg，1.Ommol)和琥泊酸（118mg，1.Ommol)悬浮于乙酸乙酯（10. 0ml)溶 液中，加热回流至固体溶解为止，热过滤未溶解的粒子，再加入适量正己烷直到有浑浊出现 后再加热澄清并静止缓慢冷却至室温，并在该温度下过夜，过滤分离出产物，用冷的乙酸乙 酯和正己烷（V/V= 1 :1)的混合溶液洗涤，真空干燥得到534mg的白色粉末固体。
[0034]NMR(40 0MHz,d6-DMS0) 58.13(d,J= 3.6Hz,2H),7.29(t,J =8. 0Hz, 2H), 7. 22(s, 2H)