一种2-氨基阿糖腺苷的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学与医药化学领域，更具体涉及一种2-氨基阿糖腺苷的制备方法。 技术背景
[0002] 2-氨基阿糖腺苷是抗白血病药物阿糖腺苷（vidarabine)和氟达拉滨 (fludarabine)的类似物，其结构上的差别仅仅在嘌呤环的2位。它们的结构如下式：
[0003]
[0004] 2-氨基阿糖腺苷对于含脱氧核酸的单纯疱疹病毒（HSV) 2型及牛痘病毒具有很高 的抗病毒活性。同时，2-氨基阿糖腺苷还可以作为合成中间体，用于合成抗病毒药物氟达拉 滨、奈拉滨等。2-氨基阿糖腺苷对于医药研究、生物研究和药物合成研究具有重要的意义， 国内外需求越来越大。
[0005] 国内外见于文献的合成方法主要有以下几种：
[0006]l、Montgomery等报道，以乙酰基保护的2, 6-二氨基嘌呤和1-氯-2, 3, 5-三-0-苄 基阿拉伯糖为原料，在催化剂催化下缩合，继而在Pd/H2体系中脱除苄基，经过异构体分离， 得到目标产物。这个方法不仅增加了异构体分离步骤，而且所用到的1-氯-2, 3, 5-三-0-苄 基阿拉伯糖的合成比较困难，需从阿拉伯糖开始，经过6步反应得到，且性质不稳定，难以 储存。
[0007]J.A.Montgomery,USPatent, 4210745, 1980.
[0008]R.BarkerandH.G.FletcherJr.J.Org.Chem. 1961, 26, 4605-4609.
[0009] 2、Krenitsky报道了酶催化的、以2, 6-二氨基卩票呤和阿糖尿苷为原料的方法，时 间需要3天。
[0010]T.A.Krenitsky,G.ff.Koszalka,J.V.Tuttle,J.L.Rideoutand G.B.Elion，CarbohydrateRes. 1981，97, 139-146.
[0011] 3、Robins等以3'，5' -硅醚保护-2' -羰基核苷为原料，在硼氢化钠还原下，得到 目标广物。缺点是保护试剂1，3-二氯-1，1，3, 3-四异丙基二娃焼价格昂贵。
[0012] F.Hansske,D.MadejandM.J.Robins,Tetrahedron1984, 40, 125-135.
[0013]4、Muraoka等以2-氨基腺苷为原料，经过9步和1. 8%的总收率得到目标产物。
[0014]M.Muraoka,Chem.Pharm.Bull. 1981, 29, 3449-3454.
[0015]M.Muraoka,J.IwaharaandM.Kaneko,Chem.Pharm.Bull. 1986, 34, 2609-2613.
[0016]由以上可知，文献报道的2-氨基阿糖腺苷的合成方法存在的问题为：（1)缩合法 会生成不需要的ct异构体，分离困难，收率降低；（2)路线长，反应时间长，原料价格高，用 到金属Pd，污染环境，产品中易残留。因此如何提供一种采用廉价原料和易操作的路线合成 2-氨基阿糖腺苷，是本领域技术人员亟待解决的技术难点。
【发明内容】
[0017] 本发明所解决的技术问题之一是提供一种原料易得、路线短、总收率高、不需异构 体分离的2-氨基阿糖腺苷的制备工艺。
[0018]为解决上述技术问题，本发明采取了以下技术方案：
[0019] 本发明提供了一种2-氨基阿糖腺苷的制备方法，经过以下步骤制得：
[0020] 步骤1 :阿糖腺苷在吡啶中和苯甲酰氯加热反应，实现对糖环上羟基的苯甲酰基 保护，得到中间体3;
[0021] 该步骤优选地，以吡啶为溶剂，加热到80°C反应，滴加苯甲酰氯，反应6小时，反应 完毕后，真空蒸发除去溶剂，用乙醇共沸除去残留的溶剂，在乙醇中重结晶，以94%的收率 得到中间产物3 ;
[0022] 作为本发明的另外一种后处理方法是：反应完毕后，减压除去大部分溶剂，加入 CH2CU容解，用稀盐酸中和部分残留的吡啶，至中性，分层，有机相用无水MgSO4干燥，减压 除去溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到中间体3。该处理方法的优点是中间体3中没有吡啶 残留，颜色白，纯度高，更适合于大量规模的反应。
[0023] 步骤2:中间体3和三氟乙酸酐和四丁基硝酸铵发生硝化反应，生成中间体4;该 步骤优选地，在〇°C的冷却条件下，将中间体3加入到二氯甲烷中，加入四丁基硝酸铵，缓慢 滴加三氟乙酸酐。中间体3:四丁基硝酸铵：三氟乙酸酐按摩尔比为1:1. 5:1. 5加入。滴加 完毕，升至室温，并在室温条件下继续搅拌反应3小时，反应结束，真空浓缩除去溶剂，加入 氯仿溶解，氯仿溶液用水洗涤，分离有机相，真空浓缩，以80%的收率得到中间体4。
[0024]步骤3:中间体4在被NH3饱和的MeOH溶液中，加热到80°C，反应24小时，硝基转 化为氨基，同时脱除苯甲酰基，真空除去溶剂，用水重结晶，即可以以81 %的收率得到目标 产物1。
[0025]其合成路线为下式：
[0027] 本发明与现有技术相比，其优点在于：
[0028] (1)因为原料阿糖腺苷的构型是纯β构型，而在后续反应中无构型转化步骤，所 以目标产物2-氨基阿糖腺苷全部是β构型，避免了传统方法当中异构体分离的繁琐步 骤；
[0029] (2)原料阿糖腺苷价格低廉，其他原料均为常见的化工原料，来源广泛，使该方法 生产出的2-氨基阿糖腺苷成本降低；
[0030](3)本发明方法仅3步反应，操作简便，总收率61 %，全程不需要柱层析分离，易于 工业化和扩大生产。
【附图说明】 [0031] 书
[0032] 图1中间体3的核磁共振氢谱；
[0033] 图2中间体3的核磁共振碳谱；
[0034] 图3中间体4的核磁共振氢谱；
[0035] 图4中间体4的核磁共振碳谱；
[0036] 图5 2-氨基阿糖腺苷的核磁共振氢谱；
[0037] 图6 2-氨基阿糖腺苷的核磁共振碳谱。
【具体实施方式】
[0038] 下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的 方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下 对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
[0039] 实施例1:
[0040] 在磁力搅拌下，苯甲酰氯（1. 2mL,lOmmol)加入到阿糖腺苷（2, 0· 534g, 2mmol)的 吡啶（5mL)溶液中，加热到80°C反应6小时，减压除去溶剂，在乙醇中重结晶，得到中间体 3〇
[0041]白色固体，收率 94 % · 4NMR(400MHz,DMSO-cQδ8. 84 (s, 1H)，8. 68 (s, 1H)，8. 06 (d，J =7. 6Hz, 2H),7. 94 (d,J= 7. 6Hz, 2H),7. 74-7. 35 (m, 21H),6. 97 (t,J= 6. 4Hz, 1H),6. 36 (t,J =5. 6Hz, 1H),6. 23 (t,J= 6. 0, 1H),4. 84-4. 78 (m, 3H).13CNMR(100MHz,CDC13)δ172. 4, 16 6. 0, 165. 5, 164. 7, 153. 0, 152. 5, 151. 6, 146. 8, 134. 5, 134. 4, 134. 0, 133. 9, 133. 8, 129.7,129.6,129.4, 129. 3, 129. 1, 95. 4, 83. 0, 77. 8, 76. 2, 64. 2.HRMScalcdfor C45H34N509[M+H]+788. 2351,found788. 2350.
[0042] 实施例2:
[0043] 三氟乙酸酐（0. 21mL, 1. 5mmol)加入到四丁基硝酸铵（0. 457g, 1. 5mmol)的 CH2C12 (5mL)溶液中，冷却到0°C，搅拌20min，加入中间体3 (0. 788g,lmmol)，在0°C反应3h， 反应液倒入H20(10mL)，饱和NaHC03 (10mL)和