一种以豆甾醇为原料合成胆固醇的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及胆固醇合成技术领域，尤其涉及一种以豆留醇为原料合成胆固醇的方 法。
【背景技术】
[0002] 以豆留醇为原料合成胆固醇又称胆留醇，一种环戊烷多氢菲的衍生物。早在18世 纪人们已从胆石中发现了以豆留醇为原料合成胆固醇，1816年化学家将这种具脂类性质的 物质命名为以豆留醇为原料合成胆固醇。以豆留醇为原料合成胆固醇广泛存在于动物体 内，尤以脑及神经组织中最为丰富，在肾、脾、皮肤、肝和胆汁中含量也高。以豆留醇为原料 合成胆固醇是动物组织细胞所不可缺少的重要物质，它不仅参与形成细胞膜，而且是合成 胆汁酸，维生素D以及留体激素的原料。
[0003]目前，胆固醇主要是从猪、牛、羊等动物的脑和脊椎中提取，由于疯牛病和猪链球 菌感染疾病的出现，人们对来自于动物胆固醇的使用安全性产生了怀疑，需要一种更安全 的合成胆固醇合成方法。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种以豆留醇为原料合成胆固醇的方法，反应历程为：
[0005]
[0006] 具体包括如下步骤：
[0007] (1)豆留醇02与苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应生成磺酸酯，所述磺酸酯在甲醇中 加醋酸钾或醋酸钠回流反应，反应完全后提纯得化合物03 ;
[0008] (2)所述化合物03与臭氧发生氧化反应，所得反应液再与还原剂反应，反应完全 后提纯得化合物04 ;
[0009] (3)三苯基膦与1-卤代-3-甲基丁烷反应得3-甲基丁基三苯基卤化膦；所述 3-甲基丁基三苯基卤化膦与强碱反应生成wittig试剂，所述wittig试剂与化合物04发生wittig反应，反应完全后经提纯后得化合物05 ;
[0010] (4)所述化合物05在催化剂作用下发生氢化反应，反应完全后经提纯得化合物 06；
[0011] (5)所述化合物06发生水解反应，反应完全后提纯得胆固醇01。
[0012] 优选的，步骤（1)的具体操作为：步骤（1)的具体操作为：以摩尔比计，豆甾醇02 : 苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯：醋酸钾或醋酸钠=1 : (1. 1-1. 3) : (3-5)，将豆留醇02,苯磺酰氯 或对甲苯磺酰氯，吡啶在室温下反应，反应完全后得磺酸酯，将所述磺酸酯溶于甲醇中，加 入醋酸钾或醋酸钠，加热回流反应至反应完全，浓缩，结晶得化合物03。其中，醋酸钾或醋酸 钠不仅能中和反应生成的磺酸，起酸碱缓冲剂的作用，此外还具有一定催化剂的作用。
[0013] 优选的，步骤（2)的具体操作为：以摩尔比计，化合物03:还原剂=1 :(6-8)，将化 合物03溶解于溶剂中，降温至-50~-80°C，通入臭氧反应，反应完全后，将反应液温度恢复 至室温，加入还原剂继续反应，反应完全后得化合物04。
[0014] 进一步优选的，所述溶剂为二氯甲烷，丙酮，二氯乙烷中的一种或几种，更进一步 优选为二氯甲烷。
[0015] 所述还原剂为本领域常用的还原剂，例如锌粉或二甲硫醚，进一步优选为锌粉。更 进一步的，为了提高锌粉的还原活性，还原反应的反应体系要保持酸性，为此，可以向反应 液中加入酸液，所述酸液为本领域常用的酸液，例如盐酸，硫酸，冰醋酸，磷酸中的一种或多 种，优选为冰醋酸，更优选为，化合物03与冰醋酸的质量体积比为lg:lmL。
[0016] 优选的，步骤（3)的具体操作为：以摩尔比计，化合物04 :三苯基膦：1-卤代-3-甲 基丁烷：强碱=1 : (1. 5-3. 0) : (1. 5-3. 0) : (1. 8-3. 6)，将三苯基膦加入无水非质子溶剂中， 加入1-卤代-3-甲基丁烷，无氧条件下加热回流反应，反应完全后降温至20°C以下，加入 强碱，化合物04,无氧条件下加热回流反应至反应完全；最后降温至10°C以下，调节pH至中 性，除去溶剂，得化合物05。
[0017] 进一步优选的，所述溶剂为甲苯，四氢呋喃，乙二醇二甲醚中的一种或几种，优选 为甲苯。
[0018] 进一步优选的，所述1-卤代-3-甲基丁烷为1-溴代-3-甲基丁烷或1-氯代-3-甲 基丁烷中的一种或两种，优选为1-氯代-3-甲基丁烷。
[0019] 进一步优选的，所述强碱为叔丁醇钾，叔丁醇钠，丁基锂中的一种或多种，优选为 叔丁醇钾。
[0020] 进一步优选的，调节pH值使用工业浓盐酸或浓硫酸。
[0021] 优选的，步骤（4)中，所述催化剂为钯碳催化剂，具体操作为：以摩尔比计，化合物 05:钯=1 : (0. 01-0. 03)，向溶剂中加入钯碳催化剂和化合物05,无氧条件下，通入氢气，在 40-60°C条件下反应至反应完全，经浓缩，结晶得化合物06。
[0022] 进一步优选的，所述溶剂为乙醇，冰醋酸，二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃，乙二醇二甲 醚中的一种或多种，优选为乙醇。
[0023] 进一步优选的，所述钯碳催化剂采用钯含量为5%的湿钯碳，5%指钯碳催化剂中 金属钯占整个钯碳催化剂的重量百分比。
[0024] 优选的，步骤（5)的具体操作为：将化合物06溶于溶剂中，45-55°C条件下，滴加 98%浓硫酸，滴加结束后保温反应，反应完全后，除去溶剂得化合物01，其中，化合物06与 98%浓硫酸的质量体积比为：100g:(3-8)mL。
[0025] 进一步优选的，所述溶剂为二氧六环、冰醋酸、乙醇、四氢呋喃中的一种或几种与 水组成的混合溶剂，更进一步优选为二氧六环和水组成的混合溶剂，最优选的，为了提高化 合物的溶解效果，有利于反应的充分进行，溶剂为二氧六环和水以3:2的体积比组成的混 合溶剂。
[0026] 本发明最优选的方案，一种以豆留醇为原料合成胆固醇的方法，包括如下步骤：
[0027] (1)以摩尔比计，豆甾醇02:苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯：醋酸钾=1 :(1. 1-1.3): (3-5)，将豆留醇02,苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯，吡啶在室温下反应，反应完全得磺酸酯，将 所述磺酸酯溶于甲醇中，加入醋酸钾，加热回流反应至反应完全，浓缩，结晶得化合物03 ;
[0028](2)以摩尔比计，化合物03:锌粉=1:(6-8)，将化合物03溶解于二氯甲烷中，降 温至-50~-80°C，通入臭氧反应，反应完全后，将反应液温度恢复至室温，加入锌粉和冰醋 酸，室温条件下反应，反应完全后，除去锌粉，得化合物04,其中，化合物03与冰醋酸的质量 体积比为lg:lmL。
[0029] (3)以摩尔比计，化合物04 :三苯基膦：1-氯代-3-甲基丁烷：叔丁醇钾或叔丁 醇钠=1 :(1.5-3.0) :(1.5-3.0) :(1.8-3. 6)，将三苯基膦加入无水甲苯中，加入1-氯 代-3-甲基丁烷，无氧条件下加热回流反应，反应完全后降温至20°C以下，加入叔丁醇钾或 叔丁醇钠，化合物04,无氧条件下加热回流反应，反应完全后，降温至10°C以下，调节pH至 中性，除去溶剂，得化合物05 ;
[0030] (4)以摩尔比计，化合物05:5%钯碳=1 :(0.01-0. 03)，向乙醇中加入5%的钯碳 催化剂和化合物05,无氧条件下，通入氢气达2-4个大气压，在40-60°C条件下反应，反应完 全后，经浓缩，结晶得化合物06 ;
[0031 ] (5)将化合物06溶于二氧六环和水组成的混合溶剂中，45-55°C条件下，滴加98 % 浓硫酸，滴加结束后保温反应，反应完全后，除去溶剂得化合物01，其中，化合物06加与 98%浓硫酸的质量体积比为100g:3-8mL98%。
【具体实施方式】
[0032] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0033] 实施例1
[0034] -种以豆留醇为原料合成胆固醇的方法，包括如下步骤：
[0035] (1) 1000mL的反应瓶中加吡啶500mL，豆甾醇02100g，对甲苯磺酰氯47g，室温搅 拌反应24小时，反应液倾入大量冰水中，析出大量固体，过滤，用清水洗涤，抽干得中间体 磺酸酯，将磺酸酯湿品溶于l〇〇〇mL的甲醇中，加醋酸钾72g，反应液加热回流2小时，减压浓 缩至约剩200ml甲醇，冷冻结晶得化合物03 96.87g，摩尔收率93. 69%;
[0036] (2)化合物03 20g溶解在1000mL的二氯甲烷中，降温至-70°C，慢慢通入臭氧（使 用臭氧机产生臭氧），反应终点用HPLC或TLC监控，反应完全，使反应液温度恢复至室温，加 18. 4g锌粉和20mL冰醋酸于室温反应（25°C) 3小时，反应完成，过滤除去锌粉，滤液水洗2 次，浓干得化合物04 14. 12g，摩尔收率87. 43%。
[0037] (3)在2000mL玻璃反应瓶中，加甲苯1200mL，搅拌，加三苯基膦63g，加热至回流 蒸出甲苯中的水分。停止加热，氮气保护降温至40°C以下，加1-氯-3-甲基丁烷26g，加完 后，再加热回流反应2小时；
[0038] 停止加热，氮气保护降温至20°C以下，保温分次加叔丁醇钾32g，搅拌30分钟后， 加化合物04 54g，加完后，再加热回流反应4小时。TLC监控反应终点，反应完全后，冰水浴 降温至l〇°C以下，缓慢加入冰水浴降温的酸溶液中（自来水500ml，加30%的工业浓盐酸 39g)，调pH至中性，搅拌30分钟，常压浓缩至无溶剂气味，降温至40°C以下，过滤，水洗至中 性，抽干，烘干，得化合物05 57. 31g，摩尔收率91. 73 %。
[0039] (4)在3000mL的不锈钢氢化反应釜中，加5%的钯碳催化剂2g、化合物05 200g和 乙醇