一种用于合成孕二烯酮的中间体及其制备方法和应用

文档序号:9484098阅读:679来源:国知局
一种用于合成孕二烯酮的中间体及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于合成孕二烯酮的中间体及其制备方法和应用,属于药物合成
技术领域。
【背景技术】
[0002] 孕二烯酮(Gestodene)是德国先灵公司于1975年研究开发、于1987年上市的第 三代合成孕激素,为迄今孕激素作用最强而使用剂量最低的一种避孕药。其孕激素活性为 左旋甲炔诺酮的2倍,并无雄激素和雌激素活性,有抗雌激素作用。临床与炔雌醇组成复合 片或三相片用作短效口服避孕药,由于其避孕效果可靠、周期控制好,对脂代谢能产生有利 影响,故为目前最为理想的一种口服避孕药。孕二烯酮的化学结构式如下所示:
[0003]
[0004] 在合成孕二烯酮路线中,其中3位和17位酮的选择性保护为关键反应之一;德国 先灵公司在专利DE2546062中首先报道了孕二烯酮的合成路线,以13β-乙基-15α-羟 基-留烧_4_烯-3, 17-二酮为起始物,2, 2-二甲基-丙二醇为保护基,原甲酸二乙酯为脱 水剂,对甲苯磺酸为催化剂,选择性保护3位酮基,合成路线如下所示:
[0006] TO2011098439公开了以13β-乙基-15α-乙酰氧基-甾烷-4-烯-3, 17-二酮为 起始物,乙醇为保护基,原甲酸三乙酯为脱水剂,对甲苯磺酸为催化剂,选择性保护3位酮 基,合成路线如下所示:
[0008] ΕΡ1586579中报道了另一种合成路线,以13β-乙基-甾烷-4-烯-3, 17-二酮为 起始物,乙二醇、1,3丙二醇或2, 2-二甲基丙二醇为保护基,原甲酸三乙酯为脱水剂,对甲 苯磺酸为催化剂,选择性保护3位酮基,合成路线如下所示:
[0010] 以上路线均存在对3位和17位酮的选择性不高的问题,反应中存在很多副反应, 收率低,不容易纯化,导致成本高,不适合工业化生产。

【发明内容】

[0011] 为了解决现有技术存在的上述问题,本发明的目的是提供一种用于合成孕二烯酮 的中间体及其制备方法和应用,以更好地满足孕二烯酮的工业化生产要求。
[0012] 为实现上述发明目的,本发明采用的技术方案如下:
[0013] -种用于合成孕二烯酮的中间体,其特征在于,具有如下化学结构通式:
[0014]
I式中的取代基R选自如下基团:
[0015]
其中:^为心~c3的直链烷经,R2为c4~c6的直链烷烃。
[0016] 一种制备上述中间体的方法,其特征在于:是通过二元醇对13β-乙基-15ct-乙 酰氧基-留烷-4-烯-3, 17-二酮进行3位羰基的选择性保护反应得到,所述的二元醇具 有如下化学结构
: OH jzOH其中为Q~c3的直链烷经,r2为c4~c6的直链烷烃。 κ2 ,
[0017] 作为优选方案,上述方法包括如下操作:将13β-乙基-15α-乙酰氧基-甾 烷-4-烯-3, 17-二酮、有机溶剂、二元醇及二氧六环/氯化氢溶液加入干燥的反应容器中, 控制在-20~40°C下反应;反应完毕,用碱进行中和;浓缩除去溶剂后,向浓缩残渣中加入 乙酸乙酯溶解,然后加入水进行萃取,分层,收集有机相,进行浓缩至干后加入异丙醚析晶, 抽滤,干燥。
[0018] 作为进一步优选方案,所述的有机溶剂为乙二醇二甲醚或丙二醇二甲醚。
[0019] 作为进一步优选方案,进行中和的碱为三乙胺。
[0020] 作为进一步优选方案,反应温度控制在-20~0°C。
[0021] -种应用上述中间体合成孕二烯酮的方法,包括如下反应路线:
[0023] 其中:
[0024] 反应a是对式2所示化合物进行15位乙酰氧基的消除反应,得到式3所示化合 物;
[0025] 反应b是对式3所示化合物进行17位羰基乙炔化反应,得到式4所示化合物;
[0026] 反应c是对式4所示化合物进行3位保护基的脱除反应,即得到式1所示的孕二 烯酮;
[0027] 上述反应式中的取代基R选自如下基团:
[0028]
其中:^为心~c3的直链烷@,R2为c4~c6的直链烷烃。
[0029] 作为优选方案,反应a包括如下操作:室温下,将原甲酸三甲酯和对甲苯磺酸加入 到式2所示化合物的醇溶液中,于-10~40°C下搅拌反应;反应完毕,降温使析晶,进行抽 滤、洗涤和干燥,即得式3所示化合物。
[0030] 作为进一步优选方案,所述的醇溶液为甲醇溶液或乙醇溶液。
[0031] 作为进一步优选方案,反应温度控制在-10~20°C。
[0032] 作为优选方案,反应b包括如下操作:向干燥的反应容器中加入溶剂和有机金属 碱,降温至-2~2°C,通入乙炔气和加入式3所示化合物,继续通入乙炔气至反应完全,然后 滴加碱溶液,滴加过程需控制体系内温不超过25°C,滴毕,加入乙酸乙酯进行分层萃取,收 集有机相,进行浓缩至干,即得式4所示化合物。
[0033] 作为进一步优选方案,所述的溶剂为四氢呋喃,所述的有机金属碱为叔丁醇钾,所 述的碱溶液为25wt%的氯化铵水溶液。
[0034] 作为优选方案,反应c包括如下操作:将式4所示化合物和醇溶剂加入反应容器 中,搅拌下加入盐酸水溶液,加毕,控制在10~20°C下反应0. 5~1. 5小时,然后向反应液 中滴加水,滴加时间为40~60分钟;滴毕,在室温下继续搅拌反应0. 5~1. 5小时,过滤, 收集固体,用水洗至中性,即得式1所示的孕二烯酮。
[0035] 作为进一步优选方案,所述的醇溶剂为甲醇或乙醇,所述的盐酸水溶液的浓度为 4 ~8mol/L〇
[0036] 本发明中所述的13β-乙基-15α-乙酰氧基-甾烷-4-烯-3, 17-二酮可市购获 得。
[0037] 与现有技术相比,本发明具有如下显著性有益效果:
[0038] 1、通过本发明提供的中间体,可实现制备孕二烯酮的起始物料来源更为广泛,且 可较容易地制备得到纯度大于99%的孕二烯酮,不仅提高了孕二烯酮的质量,而且降低了 孕二烯酮的生产成本。
[0039] 2、本发明所述中间体的制备方法及应用所述中间体合成孕二烯酮的反应条件温 和,原料选择性较多且灵活,各原料和试剂简单易得,易于满足规模化生产要求。
【具体实施方式】
[0040] 下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。
[0041] 实施例
[0043] 1、化合物2a的制备
[0044] 向干燥的四口反应瓶中加入10gl3β-乙基-15α-乙酰氧基-甾 烷-4-烯-3, 17-二酮、150mL乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇2.5mL、l.lmL二氧六环/盐酸, 于-20°C下反应4小时,加入20mL三乙胺终止反应,浓缩除去溶剂,加入乙酸乙酯溶解,加水 进行萃取,分层,收集有机相,进行浓缩至干后加入异丙醚析晶,抽滤,干燥,即得10. 8g化 合物2a,摩尔收率为92%。
[0045] MS(m/z) :403.
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