光学活性醇化合物的制造方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及光学活性醇化合物的制造方法。
【背景技术】
[0002] 以往，已知光学活性醇化合物作为医药、农药、电子材料等的制造中间体来使用。 特别是已知下述式（1)所示的3-氨基-1-(3-烷氧基）苯基丙烷-1-醇衍生物是作为针对 眼病的药品重要的化合物（例如，参照专利文献1)。
[0003]
[0004] 作为化合物（1)的制造方法，已知通过将式（2)所示的3-氨基-1-(3-烷氧基） 苯基丙烷-1-酮在（-)-B-二异松蒎基氯硼烷[(-)-DIPCl]那样的不对称还原催化剂的存 在下进行还原反应来制造的方法（例如，参照专利文献1)。
[0006] (上述式中，Fmoc表示9-芴基甲基氧基羰基，DIPEA表示N，N-二异丙基乙基胺， DBU表示二氮杂二环^^一碳烯。）
[0007] 现有技术文献
[0008] 专利文献
[0009] 专利文献1 :国际公开第2009/045479号小册子
【发明内容】
[0010] 发明所要解决的课题
[0011] 在专利文献1所记载的方法中，在式（2)所示的化合物的还原反应中，获得式（1) 所示的化合物时的立体选择性为96. 1:3. 9,对于作为药品使用而言不能说是充分的选择 性，需要追加用于提高光学纯度的操作，难以说是工业上适合的制造法。
[0012] 用于解决课题的方法
[0013] 本发明人等鉴于上述情况，以提供更高收率并且高选择性的光学活性醇化合物的 工业上有用的制造方法为目的，进行了深入研究，结果发现，以非常高的立体选择性和高收 率获得光学活性醇化合物的制造方法，从而完成了本发明。
[0014] SP，本发明涉及下述〔1〕~〔21〕。
[0015] 〔1〕
[0016] 式（8)所示的光学活性醇化合物的制造方法，其特征在于，在选自式（4)所示的化 合物、式（5)所示的化合物和式（6)所示的化合物中的一种光学活性钌催化剂、或式（7)所 示的光学活性碟唑硼烷化合物的存在下，使式（3)所示的化合物与还原剂进行反应，
[0017]
[0018] 式⑶中，R1表示氢原子、CfCe烷基、被R3任意地取代的（CfCe)烷基、-C(0) Rs或-Si(R12a) (R12b)R12，
[0019] R2表示氰基或-CH2N(R5)R4，
[0020] R3表不CC6烷氧基、苯基或C3~C8环烷基，
[0021] R4表示氢原子、-C(0)R6或-C(0)OR7，
[0022] R5表示氢原子或C^C6烷基，或者R5可以通过与R4-起来形成C4~C6亚烷基 链从而与它们所结合的氮原子一起形成5~7元环，此时该亚烷基链可以被选自（；~C6烷 基、被Y任意地取代的（(；~(：6)烷基、苯基和氧代基中的一种以上任意地取代，或者在该亚 烷基链上2个取代基存在于邻位的情况下，可以与2个取代基各自所结合的碳原子一起形 成苯基，
[0023] R6表示CC6烷基、被卤原子任意地取代的（CC6)烷基或苯基，
[0024] R7表示C广C6烷基或-CH2R13，
[0025] Rs表示氢原子、(^~C6烷基、被卤原子任意地取代的（(^~C6)烷基、苯基或被（Z) P取代的苯基，
[0026] R12、R12,R12b各自独立地表示C广C6烷基或苯基，
[0027] R13表示苯基或9-芴基，
[0028] Y表示卤原子，
[0029] Z表不齒原子或(^~C6烷氧基，
[0030] p表示1、2、3、4或5的整数，
[0031]
[0032] 式⑷中，Ar表示3, 5-二甲基苯基，
[0033]
[0034] 式（5)中，Ar表示3, 5-二甲基苯基，
[0035]
[0036] 式（6)中，Ts表示对甲苯磺酰基，
[0037]
[0038] 式（8)中，R1和R2表示与上述R1和R2相同的含义。
[0039] 〔2〕
[0040] 根据上述〔1〕所述的光学活性醇化合物的制造方法，R1表示氢原子、被R3任意地 取代的（C!~C6)烷基、-C(0)R8或-Si(R12a) (R12b)R12。
[0041] 〔3〕
[0042] 根据上述〔2〕所述的光学活性醇化合物的制造方法，在式（4)所示的光学活性钌 催化剂的存在下进行反应。
[0043] (4)
[0044] 根据上述〔3〕所述的光学活性醇化合物的制造方法，
[0045] R2表示-CH2N(R5)R4，
[0046] R4表示-C(0)R6或-C(0)OR7，
[0047] R6表示C广C6烷基或被卤原子任意地取代的（C广C6)烷基，
[0048] Rs表示氢原子、CC6烷基或被卤原子任意地取代的（CC6)烷基。
[0049] 〔5〕
[0050] 根据上述〔4〕所述的光学活性醇化合物的制造方法，
[0051] R1表示被R3任意地取代的（C广C6)烷基或-Si(R12a) (R12b)R12，
[0052]R2表示-CH2N(R5)R4，
[0053] R3表不苯基或C3~C8环烷基，
[0054]R4表示-C(0)R6或-C(0)OR7，
[0055] R5表示氢原子，或者R5可以通过与R4-起来形成(：4亚烷基链从而与它们所结合的 氮原子一起形成5元环，此时该亚烷基链可以被氧代基任意地取代，或者在亚烷基链上的2 个取代基存在于邻位的情况下，可以与2个取代基各自所结合的碳原子一起形成苯基，
[0056] R6表示被卤原子任意地取代的（CC6)烷基，
[0057] R13表示9-芴基。
[0058] 〔6〕
[0059] 根据上述〔5〕所述的光学活性醇化合物的制造方法，
[0060] R1表示被R3任意地取代的CC6烷基，
[0061] R3表不C3~C8环烷基，
[0062] R4表示-C(0)0R7，
[0063] R5表不氢原子，
[0064] R7表不C丨~C6士元基〇
[0065] 〔7〕
[0066] 根据上述〔3〕~〔6〕中的任一项所述的光学活性醇化合物的制造方法，还原剂是 氢气。
[0067] 〔8〕
[0068] 根据上述〔2〕所述的光学活性醇化合物的制造方法，在式（6)所示的光学活性钌 催化剂的存在下进行反应。
[0069] 〔9〕
[0070] 根据上述〔8〕所述的光学活性醇化合物的制造方法，R6表示CC6烷基或被卤原 子任意地取代的沁~(：6)烷基。
[0071] 〔10〕
[0072] 根据上述〔9〕所述的光学活性醇化合物的制造方法，
[0073]R1表示氢原子、被R3任意地取代的（CfCe)烷基、-C(0)Rs或-Si(R12a) (R12b)R12，
[0074]R5表示氢原子，或者R5可以通过与R4-起形成C4亚烷基链从而与它们所结合的 氮原子一起形成5元环，此时该亚烷基链可以被氧代基任意地取代，或者在亚烷基链上的2 个取代基存在于邻位的情况下，可以与2个取代基各自所结合的碳原子一起形成苯基，
[0075] R6表示被卤原子任意地取代的（CC6)烷基，
[0076] R7表示(：！~(：6烷基，
[0077] Rs表示苯基，
[0078] R13表示9-芴基。
[0079] 〔11〕
[0080] 根据上述〔10〕所述的光学活性醇化合物的制造方法，
[0081] R1表示被R3任意地取代的CC6烷基，
[0082] R2表不氛基，
[0083] R3表不C3~C8环每基。
[0084] 〔12〕
[0085] 根据上述〔8〕~〔11〕中的任一项所述的光学活性醇化合物的制造方法，还原剂是 甲酸。
[0086] 〔13〕
[0087] 式（3'）所示的化合物，
[0088]
[0089] 式（3'）中，R1表示被R3取代的Ci烷基，
[0090] R2表示氰基，
[0091] R3表示环己基。
[0092] 〔14〕
[0093] 式（3"）所示的化合物的制造方法，其特征在于，在式（43)所示的N-羟基-2-氮 杂金刚烷的存在下，使式（44)所示的醇化合物与氧化剂进行反应，
[0094]
[0095] 式（44)中，R1 表、□整卞整，
[0096] R2表示-CH2NHC(0) 0 (C4H9-t)或-CH2NHC0CF3，
[0097]
[0098] 式（3"）中，R1和R2表示与上述R1和R2相同的含义。
[0099] 〔15〕
[0100] 根据上述〔1〕~〔12〕中的任一项所述的光学活性醇化合物的制造方法，R1表示被 1个R3取代的甲基，
[0101] R3表示环己基。
[0102] 〔16〕
[0103] 根据上述〔1〕~〔12〕中的任一项所述的光学活性醇化合物的制造方法，R1表示被 1个R3取代的甲基，
[0104] R3 表 7K苯基〇
[0105] 〔17〕
[0106] 根据上述〔1〕~〔12〕中的任一项所述的光学活性醇化合物的制造方法，R1表 示-Si(R12a) (R12b)R12。
[0107] 〔18〕
[0108] 根据上述〔1〕~〔12〕中的任一项所述的光学活性醇化合物的制造方法，R1表示被 1个R3取代的甲基，
[0109] R3表不C丨~C6烷氧基。
[0110] 〔19〕
[0111] 根据上述〔1〕~〔12〕中的任一项所述的光学活性醇化合物的制造方法，R2表 示-ch2n(r5)r4，
[0112] R4表示-C(0)R6或-C(0)0R7，
[0113] R5表示氢原子，
[0114] R6表示被卤原子任意地取代的（CC6)烷基，
[0115] R7表示烷基。
[0116] 〔20〕
[0117] 根据上述〔1〕~〔12〕中的任一项所述的光学活性醇化合物的制造方法，R2表示氰 基。
[0118] 〔21〕
[0119] 根据上述〔1〕~〔12〕中的任一项所述的光学活性醇化合物的制造方法，R2表示氰 基或-ch2n(r5)r4。
[0120] 发明的效果
[0121] 根据本发明，可以高选择性并且大量地制造作为药品有用的式（8)所示的光学活 性醇化合物，本发明作为工业的制法利用价值高。
【具体实施方式】
[0122] 以下，对本发明进一步详细地说明。
[0123] 另外，本说明书中的"n_"表示正，"i_"表示异，"s-"表示仲，"t_"或"_t"表示 叔，"c- "表示环"表示邻，"m- "表示间，"p- "表示对，"Bu"表示丁基，"Bz"表示苯甲酰 基，"Bn"表示苄基，"Fmoc"表示9-芴基甲基氧基羰基，"Boc"表示叔丁氧基羰基，"TBS"表 示叔丁基二甲基甲硅烷基，"DBU"表示二氮杂二环十一碳烯，"Μ0Μ"表示甲氧基甲基。
[0124] 此外，在本说明书中，将式⑴所示的化合物简写为"化合物（X) "来说明。
[0125] 以下示出本说明书中出现的各取代基的具体例。
[0126] 本说明书中的Ca~Cb烷基的表述表示碳原子数由a~b个构成的直链状或支链状 的烃基，可举出例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、 1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、 新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基 丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2, 2-二甲基丁基、2, 3-二甲基 丁基、3, 3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、 1-庚基、1-辛基、1-壬基、1-癸基、1-i^一烷基、1-十二烷基等作为具体例，在各自的指定 的碳原子数的范围内选择。
[0127] 本说明书中的Ca~Cb环烷基的表述表示碳原子数由a~b个构成的环状的烃基， 可以形成单环或复合环结构。此外，各环可以在指定的碳原子数的范围内被烷基任意地取 代。可举出例如环丙基、1-甲基环丙基、2-甲基环丙基、2, 2-二甲基环丙基、环丁基、环戊 基、环己基等作为具体例，在各自的指定的碳原子数的范围内选择。
[0128] 本说明书中的Ca~Cb烷氧基的表述表示碳原子数由a~b个构成的上述含义的 烷基-〇-基，可举出例如甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、仲丁基氧 基、异丁基氧基、叔丁基氧基、正戊基氧基、正己基氧基等作为具体例，在各自的指定的碳原 子数的范围内选择。
[0129] 本说明书中的被R3任意地取代的（Ca~Cb)烷基的表述表示与碳原子结合的氢原 子被任意的取代基R3在任意的位置、以任意的数取代而成的、碳原子数由a~b个构成的 上述含义的烷基，在各自的指定的碳原子数的范围内选择。此时，各个（Ca~Cb)烷基上的 取代基R3存在2个以上时，各个R3彼此可以相同也可以不同。
[0130] 本说明书中的"R5可以通过与R4-起来形成C4~C6亚烷基链从而与它们所结合 的氮原子一起形成5~7元环，此时该亚烷基链可以被选自（；~C6烷基、被Y任意地取代 的（(；~(：6)烷基、苯基和氧代基中的一种以上任意地取代，或者该亚烷基链上2个取代基 存在于邻位的情况下，可以与2个取代基各自所结合的碳原子一起形成苯基"的表述表示 的-N(R5)R4中，包括例如以下那样的基团。
[0131]
[0132] 关于本发明中的将化合物（3)作为原料的光学活性醇化合物（8)的制造方法，以 下进行详细地说明。
[0133]
[0134] (i)通过在不对称还原催化剂的存在下，使化合物（3)(式中R1和R2表示与上述 相同的含义。）与还原剂进行反应，从而可以合成光学活性醇化合物（8)(式中R1和R2表 示与上述相同的含义。）。
[0135] 作为可以使用的不对称还原催化剂，可以使用例如光学活性钌催化剂，优选可举 出式⑷：
[0136]
[0137](式中Ar表示3, 5-二甲基苯基。）所示的作为市售品能够获得的RUCY(注册商 标）-XylBINAP(高砂香料工业（株）销售），或式（5):
[0138]
[0139] (式中Ar表示3, 5-二甲基苯基。）所示的作为市售品能够获得的 RuC12 [ (S)-xylbinap] [ (S)-daipen](高砂香料工业（株）销售）。
[0140] 所使用的不对称还原催化剂的量相对于化合物（3)为10万分之lmol%~ lOOmol%，优选为 0·Olmol%~5mol%。
[0141] 此外，反应中可以添加碱。作为所使用的碱，可举出醇的碱金属盐。可举出例如 CH30Na、C2H50Na、t-Bu0K等，最优选为t-Bu0K。
[0142] 所添加的碱的量只要相对于所使用的不对称还原催化剂为同量以上即可，优选相 对于上述催化剂为10~20当量。
[0143] 此外，作为反应所使用的溶剂，只要不阻碍反应的进行，就没有限制，可举出水、非 质子性极性有机溶剂（例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、四甲基脲、 环丁砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基咪唑啉酮等）、醚系溶剂（例如二乙基醚、二异 丙基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二T恶烷等）、脂肪族烃系溶剂（例如戊烷、正己烷、环己 烷、辛烷、癸烷、十氢化萘、石油醚等）、芳香族烃系溶剂（苯、氯苯、邻二氯苯、硝基苯、甲苯、 二甲苯、均三甲苯、四氢化萘等）、卤代烃系溶剂（例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳 等）、低级脂肪族酸酯系溶剂（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯等）、烷氧基 链烷系溶剂（例如二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷等）、醇系溶剂（例如甲醇、乙醇、1-丙醇、 2_丙醇等）、羧酸系溶剂（乙酸等）等溶剂，其中，优选为醇系溶剂。所使用的醇系溶剂可 以将1种溶剂单独使用，也可以使用2种以上的混合物，更期望使用乙醇与2-丙醇的混合 物为好。它们可以以任意的混合比使用，最优选为以质量比计乙醇：2_丙醇=1:1。
[0144] 关于反应温度，优选为10~40°C左右，更优选为20~30°C左右。
[0145] 作为本反应