作为抗癌药物的gem-二氟化c-糖苷化合物的制作方法
【专利说明】作为抗癌药物的GEM-二氟化C-糖苷化合物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年1月14日提交的美国临时专利申请61/752, 075的优先权，其 说明书通过引用纳入本文。
【背景技术】 [0003] (a)领域
[0004] 所揭示的主题总体上涉及新型化学化合物和方法。更具体地说，本发明提供含 gem-二氟化化合物的鬼臼毒素新型衍生物，其具有改善的构象和化学稳定性以及细胞毒 性，本发明还提供此类化合物的合成和使用方法。优选的化合物可用于治疗异常细胞生长， 例如癌症。
[0005] (b)相关现有抟术
[0006] 鬼臼毒素1是从两种植物，盾叶鬼臼（Podophyllumpeltatum，北美）和桃儿七 (Podophyllumemodi，亚洲）的根分离的木酸素（lignan)。其通过抑制微管蛋白聚合而具 备强烈的抗有丝分裂活性。其毒性太强而无法用于化疗，在结构修饰后可获得许多抗肿瘤 化合物。其中出现了糖基化衍生物，其是一种通常毒性较低而水溶性更高的化合物。例如， 依托泊苷2用于治疗小细胞肺癌、膀胱癌和睾丸癌、淋巴瘤、急性白血病和卡波西肉瘤。
[0007]
[0008]
[0009] 鬼臼毒素的含氮衍生物，例如GL-331豆、NPF泛或TOP-53 1也显示出非常令人感 兴趣的活性。
[0010]
[0011] 衍生自脱甲基表鬼臼毒素结构的这些分子，例如，化合物和4,是拓扑异构酶II的抑制剂，该酶催化两条DNA链的基因巧合，然后对其进行改造。
[0012] 用gem-二氟化糖苷取代胺官能团的鬼臼毒素的含氮化合物已在美国专利号 8, 236, 935中见诸报道。这些化合物呈和2具有显著的细胞毒性，糖苷部分的存在改善了这 些化合物在水性介质中的溶解度，gem-二氟亚甲基不仅模拟氧原子，还防止糖苷部分从核 心结构上水解，因此改善了这些分子的药理学活性。然而，该类分子以构象不稳定的端基异 构混合物存在，可能会因开环过程导致降解，因此造成生物学活性丧失，还可能药代动力学 特性不佳。
[0013]
[0014] 因此，本领域需要构象稳定性改善的、含gem-二氟化化合物的鬼白毒素衍生物。
[0015] 此外，本领域需要化学稳定性改善的、含gem-二氟化化合物的鬼臼毒素衍生物。
[0016] 此外，本领域需要针对癌细胞的细胞毒性改善的、含gem-二氟化化合物的鬼臼毒 素衍生物。
[0017] 本领域还需要合成含gem-二氟化化合物的鬼白毒素衍生物的新型合成方法和工 〇
[0018] 综述
[0019] 本发明描述了一类新型鬼白毒素衍生物，其包含gem-二氟化和固定的糖苷环。除 了构象和化学稳定性改善外，本发明的一类新型化合物还出乎意料地表现出针对几种癌细 胞系的细胞毒性显著改善，特别是针对那些耐药细胞系。本发明还描述了合成这些化合物 的新型合成方法和工艺，而这些化合物通过已公开的方法无法获得。此类化合物单用或与 其它治疗，例如化疗联用可以用作治疗不同类型癌症的化疗剂。
[0020] 按照一实施方式，本发明提供式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或 溶剂化物：
[0021]
[0022] 式中：
[0023] R可以是氢原子或选自以下的基团：直链或支链烷基、苄基、乙酰基或苯甲酰基，
[0024] R1和R2相同或不同，它们是氢原子或选自以下的羟基保护基团：直链或支链烷基、 苄基、苯甲酰基、乙酰基或新戊酰基，或CR'R"型的缩醛（acetal)基团，其中R'和R"相同 或不同，它们是氢原子或选自以下的基团：直链或支链烷基、芳基或烷基-芳基，
[0025] R3可以是氢原子或选自以下的基团：直链或支链烷基、苄基、苯甲酰基、乙酰基或 新戊酰基，
[0026] R4代表0R"'、NGR'GR"、N3或邻苯二甲酰亚胺，其中R"'可以是氢原子或选自以下 的羟基保护基团：直链或支链烷基、苄基、苯甲酰基、乙酰基或新戊酰基，GR'和GR"相同或 不同，它们是氢原子或选自以下的基团：直链或支链烷基、苄基、苯甲酰基（benzyol)、乙酰 基、烷氧基幾基，稀丙基氧基幾基或节氧基幾基，
[0027] R5可以是氢原子或选自以下的基团：直链或支链烷基、乙酰基、苄基、P03HSP03Na 基团。
[0028] 按照另一实施方式，本发明提供式II所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物 或溶剂化物：
[0029]
[0030] 式中：
[0031] R4、R5如上定义，
[0032] R6可以是氢原子或选自以下的基团：烷基、芳基、烷基-芳基、杂芳基或烷基-杂芳 基。
[0033] 按照另一实施方式，本发明提供式III所示化合物或其药学上可接受的盐、水合 物或溶剂化物：
[0034]
[0035] 式中：
[0036] R5可以是氢原子或选自以下的基团：烷基、-P03HS-P03Na。
[0037] 所述化合物是：
[0038] (5R，5aR，8aS，9S)-9-((2, 2-二氟-2-((2R，3R，4S，5S，6R)-3, 4, 5-三羟 基-6-(羟甲基）四氢-2H-吡喃-2-基）乙基）氨基）-5-(4-羟基-3, 5-二甲氧基苯 基）-5, 5a，8a，9-四氢呋喃并[3'，4'： 6, 7]萘并[2, 3-d] [1，3]二氧杂环戊二烯-6 (8H)-酮。
[0039] 所述化合物是：
[0040] (5R，5aR，8aS，9S) -9- ((2, 2-二氟-2- ((2R，3R，4S，5S，6R) -3, 4, 5-三羟基-6-(羟 甲基）四氢-2H-吡喃-2-基）乙基）氨基）-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-5, 5a，8a，9-四氢 呋喃并[3'，4' ： 6, 7]萘并[2, 3-d] [1，3]二氧杂环戊二烯-6 (8H)-酮。
[0041] 按照另一实施方式，本发明提供制备本发明化合物的方法，包括在式IV所示化合 物与式V所示化合物或式VI所示化合物之间的偶联步骤：
[0042]
[0043] 其中R5可以如式I到III中定义，
[0044]
[0045] 其中
[0046] R1、R2、R3、R4如式I中定义，
[0047] R可以是C「C12烷基，和
[0048] 其中式IV所示化合物可以通过以下方式获得：鬼白毒素或脱甲基鬼白毒素的差 向异构化，然后用叠氮基取代4位的醇官能团，随后还原成胺基。
[0049] 按照另一实施方式，本发明提供式（VII)或（VIII)所示化合物：
[0050]
[0051] 其中R可以是选自下组的基团：甲基、乙基、丁基或异丙基。
[0052] 按照另一实施方式，提供了本发明的至少一种化合物在制备癌症治疗药物中的应 用。
[0053] 按照另一实施方式，提供了本发明的至少一种化合物在治疗癌症中的应用。
[0054] 所述应用可与放疗联用。
[0055] 所述应用可与一种或多种其它抗癌症药剂联用。
[0056] 所述癌症可以选自：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠 癌、食道癌、肝癌、睾丸素、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、黑色素瘤、恶性血液疾病、 骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、急性白血病、卡波西肉瘤和淋巴恶 性肿瘤。
[0057] 按照另一实施方式，本发明提供治疗罹患癌症的患者的方法，包括给予该患者治 疗有效量的本发明化合物。
[0058] 按照另一实施方式，本发明提供治疗罹患癌症的患者的方法，包括组合给予该患 者治疗有效量的本发明化合物与放疗。
[0059] 按照另一实施方式，本发明提供治疗罹患癌症的患者的方法，包括组合给予该患 者治疗有效量的本发明化合物与一种或多种其它抗癌剂。
[0060] 所述癌症可以选自：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠 癌、食道癌、肝癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、黑色素瘤、恶性血液疾病、骨髓瘤、 卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌和淋巴恶性肿瘤。
[0061] 以下术语如下所示定义。
[0062] 除非另有表述，术语"烷基"本身或作为另一取代基的一部分，是表示具有指定碳 原子数（即，。表示1-10个碳）的直链（即，无分支）或支链，或环状的烃基，或它们的 组合，烃基可以是完全饱和的，单不饱和或多不饱和的，可以包括二价和多价基团。饱和烃 基的例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己 基、（环己基）甲基、环丙基甲基，以及诸如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异 构体。不饱和烷基具有一个或多个双键或三键。不饱和烷基的例子包括但不限于：乙烯基、 2_丙烯基、丁烯基、2-异丙烯基、2-( 丁二烯基）、2, 4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基）、乙炔 基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基，和高级同系物及异构体。局限于烃基的烷基称为"均烷基 (homoalkyl) '，。
[0063] 术语"氟代烷基"表示以上定义的烷基，其中一个或多个氢原子被氟原子替代。
[0064] 术语"亚烷基"本身或作为另一取代基的一部分，表示衍生自烷基的二价基团，例 如但不限于：-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、-CH2CΞcch2-、-ch2ch2ch(ch2ch2ch3)ch2-。烷 基（或亚烷基）通常具有1-24个碳原子，本发明优选具有10个或更少碳原子的基团。"低 级烷基"或"低级亚烷基"是通常具有8个或较少碳原子的短链烷基或亚烷基。
[0065] 术语"炔基"表示含有至少一个碳-碳三键的碳链，它们可以是直链或支链的或它 们的组合。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊基炔基、2-庚炔基等。
[0066] 术语"环烷基"表示各自具有3-10个碳原子的单环或双环饱和碳环。环烷基的 "稠合类似物"表示与芳基或杂芳基稠合的单环，其中连接点在非芳族部分上。环烷基及其 稠合类似物的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、十氢萘基，茚满 基等。
[0067] 术语"烷氧基"表示具有所示碳原子数的直链或支链烷氧基。例如，Q6烷氧基包 括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
[0068] 除非另有表述，术语"杂烷基"本身或与另一术语组合，表示稳定的直链或支链 或环状烃基或它们的组合，由至少一个碳原子和至少一个选自〇、N、P、Si或S的杂原子 组成，其中氮、磷和硫原子可任选氧化，氮杂原子可任选季铵化。杂原子〇、N、P和S及Si 可以位于杂烷基的任何内部位置或者位于烷基与分子的其余部分相连的位置。例子包 括但不限于：-ch2-ch2-o-ch3、-ch2-ch2-nh-ch3、-ch2-ch2-n(ch3)-ch3、-ch2-s-ch2-ch3、-ch2 -CH^ -S(0)-CH3^ -CH2-CH2-S(0)2-CH3^-CH=CH-0-CH3^ -Si(CH3)3^ -ch2-ch=n-och3^-ch =CH-N(CH3) -CH3、-0-CH3、-0-CH2-CH#P-CN。最多两个或三个杂原子可以相连，例 如-ch2-nh-och3和-CH2-0-Si(CH3)3。类似地，术语"亚杂烷基"本身或作为另一取代基的一 部分，表示衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于-ch2-ch2-s-ch2-ch2-和-ch2-s-ch2-ch2-nh-ch2-。对于亚杂烷基，杂原子还可存在于链的一端或两端（例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧 基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等）。还有，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团分子 式的书写方向不表示连接基团的取向。例如，式-c(0) 0R' -表示-C(0) 0R' -和-R' 0C(0)-。 如上所述，本文所用的杂烷基包括通过杂原子连接于分子其余部分的那些基团，例如-c(0) R'、-C(0)NR'、-NR'R〃、-OR'、-SR'和/或-S02R'。在述及具体杂烷基后，如果述及具体的 "杂烷基"，例如-NR'R〃等，应该理解术语杂烷基和-NR'R〃不是多余或互相排斥的。反而述 及具体杂烷基增加了清楚性。因此，术语"杂烷基"在本文不应解释为排除具体的杂烷基， 例如-NR'R"等。
[0069] 术语"环烷氧基"表示与氧原子键合的以上定义的环烷基，例如环丙氧基。
[0070] 术语"氟代烷氧基"表示其中一个或多个氢原子被氟原子替代的以上定义的烷氧 基。
[0071] 术语"芳基"表示只含有碳原子的单环或双环芳环。芳基的"稠合类似物"表示 与单环环烷基或单环杂环基稠合的芳基，其中连接点在芳族部分上。芳基及其稠合类似物 的例子包括苯基、萘基、茚满基、茚基，四氢萘基、2, 3-二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基、 1，4-苯并二氧杂环己烷基等。
[0072] 术语"杂芳基"表示含有至少一个选自N、0或S的杂原子的单环或双环芳环，其中 各环含有5-6个原子。杂芳基的"稠合类似物"表示与单环环烷基或单环杂环基稠合的杂 芳基，其中连接点是在芳族部分上。杂芳基的例子包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑、吡唑基、 吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻 吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻 吩基、呋喃并（2, 3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基等。
[0073] 定义中所述的烷基、环烷基、炔基、烯基、芳基和杂芳基是未取代的或由至少一个 选自以下的取代基取代。
[0074] 所述取代基选自下组