一种邻苯二胺缩苯甲醛双席夫碱钯配合物催化合成氟苯水杨酸的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种邻苯二胺缩苯甲醒双席夫碱钮配合物催化合成氣苯水杨酸的方 法，属于精细有机催化合成领域。
【背景技术】
[0002] 氣苯水杨酸是一种新型非酱体类消炎镇痛药，临床上具有治疗风湿性关节炎、类 风湿性关节炎、骨关节炎、扭伤劳损和镇痛的作用，且神经过敏性药效和抗关节炎效果分别 是阿司匹林的20倍和9倍。乙酷基的去除和二氣苯基的引入，使得其抗炎作用更强，镇痛 作用更强且长效。氣苯水杨酸不具有化学乙酷化环氧化酶的能力，对肠胃道刺激轻，很少引 出血反应，具有更好的人类耐受性。由于其疗效显著、副作用小，氣苯水杨酸成为阿司匹林 最具发展前景的替代品。
[0003] 专利USP4131618报道了 2' ,4'-二氣-4-径基-1,1'-联苯中酪径基的乙酷 基衍生物在二氧化碳压力和高溫下簇化得到氣苯水杨酸，其弊端在于有大量二氧化碳存在 下不可避免产生聚簇酸衍生物。专利USP4225730W2,4-二氣苯胺为原料，先将其重氮化， 然后引入芳基，视引入芳基所带官能团的情况再引入其它需要的基团如径基、簇基等。反应 要经过重氮化、酷化、氧化、水解、簇化五步完成，过程复杂，产率低。专利EP0101625报道了 由2' ,4'-二氣-4-径基-1,1'-联苯或衍生物与碱性烷基碳酸盐进行簇化得到氣苯水 杨酸。专利EP0028407报道了水杨酸甲醋与1,3-二氣苯进行偶联反应，然后水解得到氣苯 水杨酸。专利USP5312975对其进行改进，选择无区域选择性问题的苯进行冈伯格-己赫曼 反应合成不对称联苯。运些现有技术存在的问题是需五步反应、区域性同分异构体不可控 审IJ、簇化反应条件苛刻、副产物多、产物纯化困难、总收率低。
[0004] 专利EP0494419和专利USP5312975W2,4-二氣苯棚酸为原料、四（Ξ苯基麟） 钮配合物为催化剂合成氣苯水杨酸，产率达到70%。专利CN104072364A报道了W纯水为 溶剂，W氯化钮与甘氨酸的配合物为催化剂催化5-漠水杨酸和2,4-二氣苯棚酸合成氣苯 水杨酸，收率90 %。目前已有技术存在催化剂对空气与湿度敏感、反应条件苛刻、反应周期 长、反应中易析出钮黑等问题。本发明采用邻苯二胺、苯甲醒、氯化钮合成邻苯二胺缩苯甲 醒双席夫碱钮配合物催化剂，催化剂制备过程简单，用于一步法催化5-漠水杨酸、2,4-二 氣苯棚酸合成氣苯水杨酸，产品收率高，钮黑析出少。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种邻苯二胺缩苯甲醒双席夫碱钮配合物催化合成氣苯 水杨酸的方法。
[0006] 本发明的技术方案如下：
[0007] (1)将邻苯二胺、苯甲醒、氯化钮按1 : 2~3 : 1的摩尔比加入反应器中，再加 入与苯甲醒体积比为2~5 : 1的乙醇-冰醋酸混合液，于80~90°C揽拌回流反应4~8 小时，停止反应，冷却到室溫，过滤所形成的栋黄色沉淀物，滤液经蒸馈回收重复使用，滤饼 用乙酸洗涂3次，常溫真空干燥0. 5~1小时，即得到邻苯二胺缩苯甲醒双席夫碱钮配合物 催化剂，所述乙醇-冰醋酸混合液的体积比为50 : 1~2;
[0008] (2)将5-漠水杨酸、2,4-二氣苯棚酸、邻苯二胺缩苯甲醒双席夫碱钮配合物催化 剂、碱、反应溶剂按一定比例加入到反应器中，揽拌混合，在70~150°C下反应120~240 分钟，停止反应，过滤回收催化剂，向滤液中加入与反应溶剂体积比为10~20 : 1的去离 子水，煮沸10~30分钟，冷却到室溫，再加入质量分数为37. 5%的盐酸调节反应混合物的 抑值至3~4,揽拌，至氣苯水杨酸絮状沉淀物析出完全，过滤，蒸馈回收滤液中的反应溶 剂，用乙酸溶解滤饼，再水洗W除去水溶性杂质，取上层有机相用无水硫酸钢干燥，过滤掉 无水硫酸钢，蒸发滤液得氣苯水杨酸粗产品，再在乙醇-水溶液中重结晶，即得氣苯水杨酸 产品，产品通过红外、iHNMR及高效液相色谱分析，得氣苯水杨酸产品收率。
[0009] 所加入的2,4-二氣苯棚酸与5-漠水杨酸的摩尔比为1~2 : 1、邻苯二胺缩苯甲 醒双席夫碱钮配合物催化剂与5-漠水杨酸的摩尔比为0. 01~0. 02 : 1 ;
[0010] 所述的碱为碳酸钟、氨氧化钟、憐酸钟、Ξ乙胺、二异丙胺的一种或几种，其加入量 与5-漠水杨酸的摩尔比为1~4 : 1 ; W11] 所述的反应溶剂为N，N-二甲基甲酯胺水溶液或者甲醇水溶液，由1体积N，N-二 甲基甲酯胺或甲醇与0~1体积的去离子水混合而成，其加入量与5-漠水杨酸的摩尔比为 9 ~25 : 1 ;
[0012] 所加入乙酸溶解滤饼的质量比为5~10 : 1 ;
[0013] 所述重结晶乙醇-水溶液的乙醇与水的体积比为3 : 1，重结晶溫度为2~8°C， 重结晶时间为8~12小时。
[0014] 本发明的技术特点与效果是：
[0015] 目前已有技术存在催化剂对空气与湿度敏感、反应条件苛刻、反应周期长、反应中 易析出钮黑等问题。本发明采用邻苯二胺、苯甲醒、氯化钮合成邻苯二胺缩苯甲醒双席夫碱 钮配合物催化剂，催化剂制备过程简单，用于一步法催化5-漠水杨酸、2,4-二氣苯棚酸合 成氣苯水杨酸，产品收率高，钮黑析出少。
【附图说明】
[0016] 图1为所合成的氣苯水杨酸产品红外图谱；
[0017] 图2为所合成的氣苯水杨酸产品的氨谱图；
[0018] 图3为所合成的氣苯水杨酸产品的高效液相色谱图，液相色谱的操作分析条件 为：流动相为甲醇：水：乙腊：冰醋酸=25 : 55 : 70 : 2、检测波长254皿、流速1. 0血/ min、柱溫30°C、进样量20μL。
【具体实施方式】
[0019] 实施例1
[0020] 将50mmol邻苯二胺、llOmmol苯甲醒、50mmolPdClz加入到25ml乙醇中，加入 0. 5ml冰醋酸，90°C揽拌回流反应4h后，停止反应，冷却到室溫，过滤所形成的栋黄色沉淀 物，滤液经蒸馈回收重复使用，滤饼用乙酸洗涂3次，常溫真空干燥1小时，即得到邻苯二胺 缩苯甲醒双席夫碱钮配合物催化剂；
[0021] 将15臟〇12,4-二氣苯棚酸、10臟〇15-漠水杨酸、0.1臟〇1邻苯二胺缩苯甲醒双 席夫碱钮