(s)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚(ⅲ)的拆分方法

文档序号:9500521阅读:459来源:国知局
(s)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚(ⅲ)的拆分方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物化学领域,尤其设及降血糖药物卡己拉汀的中间体(S)-3-[l-(二 甲基氨基)乙基]苯酪(III)的拆分方法。
【背景技术】
[0002] 重酒石酸卡己拉汀(IV),化学式如下所示:
[0003]
[0004] 重酒石酸卡己拉汀(IV)是由瑞±Novartis公司研发的抗老年痴呆药,又名艾斯 能,是一种氨基甲酸醋类的可逆性胆碱醋酶抑制剂,属于第Ξ代改善胆碱系统功能的药物, 它除了可W抑制乙酷胆碱醋酶外,还可抑制下酷胆碱醋酶,发挥双重抑制作用,疗效确切稳 定,1997年在瑞±上市。2000年6月,我国国家药品食品监督管理局正式批准重酒石酸卡 己拉汀(IV)进入中国市场。
[0005] 做-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酪(III)是将降糖药重酒石酸卡己拉汀的关键 中间体。在现有技术中,通常使用(巧-(+)-精脑-10-横酸作为拆分剂。但是要得到光学 活性合格的产品存在重结晶现象,且存在操作繁琐、成本高、回收率较低的问题,不利于工 业化生产。

【发明内容】

[0006] 本发明的目的在于掲示一种做-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酪(II)的拆分 方法,用W降低重结晶现象,实现高回收率及实现工业化生产。
[0007] 为实现上述目的,本发明提供了做-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酪(III)的拆 分方法,包括:将一定比例的(S)3-[l-(二甲基氨基)乙基]苯酪(II)和二糞憐酸(I)于 (TC-80°C的条件下在有机溶剂中,在常压下进行结晶反应至少8小时后,将反应液抽滤得 到滤饼,然后将滤饼于〇°C-100°C的条件下在碱溶液中进行解盐反应,W得(S)-3-[l-(二 甲基氨基)乙基]苯酪(III)。
[000引进一步的,有机溶剂包括:乙醇、甲醇、二氯甲烧、氯仿、乙酸乙醋、四氨巧喃中的一 种或者两种W上任意比例的混合物。
[0009] 进一步的,有机溶剂为乙醇。
[0010] 进一步的,做3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酪(II)和二糞憐酸(I)的重量 比为 1:10-10:1。
[0011] 进一步的,(巧3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酪(II)和二糞憐酸(I)的重量 比为2:1。
[0012] 进一步的,结晶反应溫度为30°C-40°C。
[0013] 进一步的,碱溶液中的溶质包括:氨氧化钢、氨氧化钟、Ξ乙胺、甲醇钢、乙醇钢。
[0014] 进一步的,碱溶液中的溶质为氨氧化钢。
[0015] 进一步的,碱溶液中的溶剂包括:水、乙醇、甲醇、四氨巧喃、二氧六环、氯仿、二氯 甲烧。
[0016] 进一步的,解盐反应溫度为0°C-5°c。
[0017] 与现有技术相比,本发明的有益效果是:本发明所掲示的(S)-3-[l-(二甲基氨 基)乙基]苯酪(III)的拆分方法所制备得到的(S)-3-[l-(二甲基氨基)乙基]苯酪 (III)的光学活性好,产率高,操作简单,易于工业化生产。
【具体实施方式】
[0018] 下面结合各实施方式对本发明进行详细说明,但应当说明的是,运些实施方式并 非对本发明的限制,本领域普通技术人员根据运些实施方式所作的功能、方法、或者结构上 的等效变换或替代,均属于本发明的保护范围之内。
[0019]要施例一:
[0020] 在做3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酪(II) 6. 00kg中加入无水乙醇15kg,35°C 揽拌溶解,反应液全部溶解后,再慢慢滴加二糞憐酸(I)8. 86kg与无水乙醇9. 00kg所 组成的混合溶液,在揽拌装置中进行机械揽拌。在揽拌过程中不断有固体析出,该固体 为(S)-3-[l-(二甲基氨基)乙基]苯酪二糞憐酸盐。反应化后,将反应液抽滤,得湿品 12.OOkgo
[0021] 取10kg低溫干燥后的(S)-3-[l-(二甲基氨基)乙基]苯酪二糞憐酸盐溶入 240kg的水中,再放置于揽拌装置进行机械揽拌,降溫至5°C,滴加浓度为0. 1 %的氨氧化钢 溶液12L。氨氧化钢溶液的滴加过程中保持溫度不高于5°C,滴加完毕后,保溫揽拌过12小 时后大量固体析出,并将反应液抽滤,得湿品4.化g。湿品放置于室溫真空干燥箱中干燥得 (S)-3-[l-(二甲基氨基)乙基]苯酪(III)的成品2.化g,成品的光学纯度为98. 76%。 阳0。] 连施例二: 阳〇2引在做3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酪(II)5. 00kg中加入无水乙醇13kg,30°C揽拌溶解,反应液全部溶解后,再慢慢滴加二糞憐酸(I)7. 47kg与无水乙醇8. 00kg所 组成的混合溶液,在揽拌装置中进行机械揽拌。在揽拌过程中不断有固体析出,该固体 为(S)-3-[l-(二甲基氨基)乙基]苯酪二糞憐酸盐。反应化后,将反应液抽滤,得湿品 10. 8化g。
[0024]取10kg低溫干燥后的(S)-3-[l-(二甲基氨基)乙基]苯酪二糞憐酸盐溶入 240kg的水中,再放置于揽拌装置进行机械揽拌,降溫至0Γ,滴加浓度为0. 2%的氨氧化钢 溶液10L。氨氧化钢溶液的滴加过程中保持溫度不高于5°C,滴加完毕后,保溫揽拌过12小 时后大量固体析出,并将反应液抽滤,得湿品4.化g。湿品放置于室溫真空干燥箱中干燥得 (S)-3-[l-(二甲基氨基)乙基]苯酪(III)的成品2. 4kg,成品的光学纯度为98.24%。 阳做]连施例Ξ:
[0026]在做3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酪(II)7. 00kg中加入无水乙醇15kg,40°C 揽拌溶解,反应液全部溶解后,再慢慢滴加二糞憐酸(I)8. 41kg与无水乙醇10. 00kg所 组成的混合溶液,在揽拌装置中进行机械揽拌。在揽拌过程中不断有固体析出,该固体 为(S)-3-[l-(二甲基氨基)乙基]苯酪二糞憐酸盐。反应化后,将反应液抽滤,得湿品 12. 00kg。
[0027] 取10kg低溫干燥后的(S)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酪二糞憐酸盐溶入240kg 的水中,再放置于揽拌装置进行机械揽拌,降溫至2°C,滴加浓度为0. 15%的氨氧化钢溶液 13L。氨氧化钢溶液的滴加过程中保持溫度不高于5°C,滴加完毕后,保溫揽拌过12小时 后大量固体析出,并将反应液抽滤,得湿品4.化g。湿品放置于室溫真空干燥箱中干燥得 (S)-3-[l-(二甲基氨基)乙基]苯酪(III)的成品2.化g,成品的光学纯度为98.81%。 阳0巧]连施例四:
[0029] 在做3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酪(II)6.化g中加入无水乙醇16kg,32°C 揽拌溶解,反应液全部溶解后,再慢慢滴加二糞憐酸(I)8. 45kg与无水乙醇9. 50kg所 组成的混合溶液,在揽拌装置中进行机械揽拌。在揽拌过程中不断有固体析出,该固体 为(S)-3-[l-(二甲基氨基)乙基]苯酪二糞憐酸盐。反应化后,将反应液抽滤,得湿品 11. 50kg。
[0030] 取10kg低溫干燥后的(S)-3-[l-(二甲基氨基)乙基]苯酪二糞憐酸盐溶入240kg 的水中,再放置于揽拌装置进行机械揽拌,降溫至4°C,滴加浓度为0. 1 %的氨氧化钢溶液 15L。氨氧化钢溶液的滴加过程中保持溫度不高于5°C,滴加完毕后,保溫揽拌过12小时 后大量固体析出,并将反应液抽滤,得湿品4. 6化g。湿品放置于室溫真空干燥箱中干燥得 (S)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酪(III)的成品2.5化g,成品的光学纯度为98. 08%。
[0031] 上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说 明,它们并非用W限制本发明的保护范围,凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式 或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
[0032] 对于本领域技术人员而言,显然本发明不限于上述示范性实施例的细节,而且在 不背离本发明的精神或基本特征的情况下,能够W其他的具体形式实现本发明。因此,无论 从哪一点来看,均应将实施例看作是示范性的,而且是非限制性的,本发明的范围由所附权 利要求而不是上述说明限定,因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有 变化囊括在本发明内。
[0033] 此外,应当理解,虽然本说明书按照实施方式加W描述,但并非每个实施方式仅包 含一个独立的技术方案,说明书的运种叙述方式仅仅是为清楚起见,本领域技术人员应当 将说明书作为一个整体,各实施例中的技术方案也可W经适当组合,形成本领域技术人员 可W理解的其他实施方式。
【主权项】
1. (S)-3-[l-(二甲基氨基)乙基]苯酚(III)的拆分方法,其特征在于,包括:将一定 比例的⑶3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚(II)和二萘磷酸(I)于0°C-80°C的条件 下在有机溶剂中,在常压下进行结晶反应至少8小时后,将反应液抽滤得到滤饼,然后将滤 饼于0°C-100°C的条件下在碱溶液中进行解盐反应,以得(S)-3-[l-(二甲基氨基)乙基] 苯酚(III)。2. 根据权利要求1所述的(S)-3-[l-(二甲基氨基)乙基]苯酚(III)的拆分方法,其 特征在于,所述有机溶剂包括:乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或 者两种以上任意比例的混合物。3. 根据权利要求2所述的(S)-3-[l-(二甲基氨基)乙基]苯酚(III)的拆分方法,其 特征在于,所述有机溶剂为乙醇。4. 根据权利要求1所述的(S)-3-[l-(二甲基氨基)乙基]苯酚(III)的拆分方法,其 特征在于,所述(S)3-[l-(二甲基氨基)乙基]苯酚(II)和二萘磷酸(I)的重量比为 1:10-10:1。5. 根据权利要求4所述的(S)-3-[l-(二甲基氨基)乙基]苯酚(III)的拆分方法,其 特征在于,所述(S)3-[l-(二甲基氨基)乙基]苯酚(II)和二萘磷酸(I)的重量比为 2:1〇6. 根据权利要求1所述的(S)-3-[l-(二甲基氨基)乙基]苯酚(III)的拆分方法,其 特征在于,所述结晶反应温度为30°C-40°C。7. 根据权利要求1所述的(S)-3-[l-(二甲基氨基)乙基]苯酚(III)的拆分方法,其 特征在于,所述碱溶液中的溶质包括:氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、甲醇钠、乙醇钠。8. 根据权利要求7所述的一种新的3-[1_ (二甲基氨基)乙基]苯酚的拆分方法,其特 征在于,所述碱溶液中的溶质为氢氧化钠。9. 根据权利要求1所述的(S)-3-[l-(二甲基氨基)乙基]苯酚(III)的拆分方法,其 特征在于,所述碱溶液中的溶剂包括:水、乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、二氯甲烷。10. 根据权利要求1所述的(S)-3-[l-(二甲基氨基)乙基]苯酚(III)的拆分方法, 其特征在于,所述解盐反应温度为〇°C-5 °C。
【专利摘要】本发明提供了(S)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚(Ⅲ)的拆分方法,包括:将一定比例的(S)3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚(Ⅱ)和二萘磷酸(Ⅰ)于0℃-80℃的条件下在有机溶剂中,在常压下进行结晶反应至少8小时后,将反应液抽滤得到滤饼,然后将滤饼于0℃-100℃的条件下在碱溶液中进行解盐反应,以得(S)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚(Ⅲ)。本发明所揭示的(S)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚(Ⅲ)的拆分方法所制备得到的(S)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚(Ⅲ)的光学活性好,产率高,操作简单,易于工业化生产。
【IPC分类】C07C215/50, C07C213/10
【公开号】CN105254513
【申请号】CN201510728607
【发明人】王涛, 王庆林, 王彬彬, 米靖宇, 徐建国, 张莹, 李晓明, 曹峥
【申请人】无锡福祈制药有限公司
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2015年10月29日
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