西洛多辛中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种西洛多辛中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 良性前列腺增生度PH)是中老年男性常见病和多发病，目前临床上用于治疗BPH 的药物主要分为两种：αΓ肾上腺素受体（α-AR)括抗剂和5α还原酶抑制剂。其中α-AR 括抗剂具有快速、安全、高效的特点。西洛多辛（Silodosin)是日本Kissei制药公司开发 的治疗BPH的a-AR括抗剂，用于治疗前列腺良性增生所致的排尿困难。西洛多辛对于 尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，并且降低尿道内压，而对血压没有很大影响，副作 用小，因而可用于治疗良性前列腺增生。如式I的光学活性的R-化合物是制备西洛多辛 (Silodosin)的关键中间体，目前有关该化合物的制备方法有多种，但是缺少收率高、适合 工业化生产的方法。
[0003]
[0004] 日本发明专利JP2001199956报道了W苯甲酸为原料经多步反应制备 5-[ (2R)-2-氨基丙基][-1-巧-(苯甲酯氧基）丙基]-7-腊基吗I噪嘟k酒石酸盐的方法， 该方法通过化合物5-[2-氧代丙基]-1-巧-(苯甲酯氧基）丙基]-7-腊基吗I噪嘟与k甘 氨醇的不对称还原胺化得到目标产物。还原胺化得到的混合的非对映异构体中间体（非对 映异构体比例3. 8:1)，接着在钮碳氨气作用下，脱去苯乙醇部分，再用k酒石酸纯化，得到 目标化合物。
[0005] 该路线目标产物消旋体的合成路线有多步反应，并且在目标产物消旋体拆分的过 程中使用了价格昂贵的心苯甘氨醇引入手性中屯、，使得该路线成本偏高，收率偏低，总收 率不到30%。其次，产品杂质较多，含量也不高，一般在87%左右，很难达到质量要求。再 次，最后一步采用Pd氨化脱掉手性试剂，Pd的引入使得产品后处理困难。同时整个反应路 线中有较多的废水，成分复杂，治理难度大。最后，反应中设及柱层析精制，不适合大规模生 产。总之，该方法存在着步骤庸长，收率偏低，成本较高，质量较低等缺点，不适合工业化生 产。
[0006]
[0007] 日本发明专利JP2002265444报道了 5- [ (2R) -2-氨基丙基]-1-巧-(苯甲酯氧基） 丙基]-7-氯基吗I噪嘟的制备方法，该方法通过拆分剂顺-(1R，2S)--节胺环己烧甲醇引 入手性中屯、。运种拆分剂还未工业化生产，价格昂贵，并且回收困难。同时拆分收率低，不 适合大规模生产。
[0008]
[0009] 中国专利申请号201310335200公开了 5- [ (2R) -2-氨基丙基]-1-巧-(苯甲酯氧 基）丙基]-7-氯基吗I噪嘟的制备方法，该方法W吗I噪嘟为原料，经过一系列反应制备目标 化合物。该路线起始原料SLD-6因含舰元素而不易得到，侧链SLD-5C的合成复杂。该方法 存在路线庸长、成本高、不适合大规模生产的缺点。
[0010]
[0011] 中国专利申请号201310578276.ο公开了5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-巧-(苯甲酯 氧基）丙基]-7-氯基吗I噪嘟的制备方法，该方法W7-腊基吗I噪嘟和苯甲酸Ξ氯丙醋为原 料，经过取代反应、化iedeShafts酷化反应、还原反应、催化加氨、缩合反应等步骤得到目 标产物V。
[0012]
[0013] 综上所述，现有技术中制备西洛多辛时，由于中间体，即（时-[1-(3-苯甲酯氧基 丙基）-5-(2-胺基丙基）-7-氯基]吗I噪嘟酒石酸盐的手性中屯、引入方式复杂且手性试剂 昂贵，制备工艺复杂，成本较高。因此，需要一种制备西洛多辛上述中间体的适合工业化生 产的方法。
【发明内容】
[0014] 本发明要解决的技术问题是提供一种西洛多辛中间体的制备方法。
[0015] 为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：式（1)所示的西洛多辛中间 体的制备方法，包括W下步骤：
[0016] 步骤1 式（2)所示的吗I噪嘟的衍生物为原料，与式（3)所示的R-丙氨酸衍生物 经化iedeShafts酷化反应，在吗I噪嘟的5位上引入R-丙氨酸衍生物侧链，得到如式（4) 所示的化合物；
[0017] 步骤2 :式（4)在Ξ氣乙酸中经Ξ乙基硅烷还原或催化氨化得到式巧）所示的化 合物；
[001引步骤3 :式（5)经甲酯化反应在7位引入甲酯基得到式（6)所示的化合物；
[0019] 步骤4:式（6)在盐酸径胺、化晚、乙酸酢中反应，吗I噪嘟7位上的甲酯基通过朽 化、脱水反应变为腊基，得到式（7)所示的化合物；
[0020] 步骤5 :式（7)与稀酸反应脱掉氨基保护基得到式（8)所示的化合物；
[002。 步骤6 :式（8)与酒石酸反应成盐得到式（1)所示的西洛多辛中间体；
[00221
[002引在式（1)、似、（4)、巧）、化）、（7)、做中，Ri所示的取代基选自-CH2CH2CH2OR'、S苯甲基、邻苯二甲酯亚胺基或各类酷基，其中R'取代基选自氨或径基保护基，径基保护基选 自Ξ甲基娃基、叔下基二甲基娃基、二苯基甲基娃基、脂肪酷基或芳酷基；
[0024]在式（3)、（4)、巧）、化）、（7)中R2所示的取代基选自各类酷基，包括但不限于乙 酷基、乙氧幾基、叔下氧幾基、巧甲氧幾基、苯甲酯氧基幾基、Ξ氣乙酷基、对甲苯横酷基或 締丙氧幾基；
[002引式做中R3选自面素、脂肪酷氧基或芳香酷氧基。
[0026] 本发明所述的式（1)所示的西洛多辛中间体的制备方法中，优选的技术方案如 下：
[0027] 步骤1 :将催化剂溶于第一有机溶剂中，加入式（2)所示的化合物；再将式（3)所 示的化合物溶于有机溶剂中，并滴加到上述混合溶液中；滴毕，升溫到回流继续反应，原料 反应完全后将反应液降至室溫；经过后处理得到式（4)所述化合物；
[0028] 催化剂为路易斯酸，路易斯酸为无水氯化锋或无水Ξ氯化侣；
[0029] 第一有机溶剂为二氯甲烧、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烧、苯、硝基苯、二硫化碳 中的一种或多种混合物；
[0030] 其中式似：式（3):无水Ξ氯化侣的摩尔比为1:1~4:2~5 ;
[0031] 步骤2 :式（4)在第二有机溶剂中溶解，与还原剂在氮气保护条件下反应，经后处 理得式（5)所示的化合物；
[0032] 还原剂为烷基硅烷，包括二乙基硅烷；
[0033] 其中式（4)与还原剂的摩尔比为1:2~5 ;
[0034] 所述第二有机溶剂为有机簇酸，包括甲酸、乙酸、立氣乙酸、甲横酸、甲苯、氯仿、二 氯甲烧、氯苯、邻二氯苯中的一种或多种混合物；
[003引其中式（4)和；氣乙酸的摩尔比为1:0. 5~5 ;反应时间为10~25小时；
[0036] 步骤3 :在冰水冷却下，将Ξ氯氧憐慢慢滴加到DMF中，滴毕，冰水浴下继续揽拌半 小时，在氮气保护的条件下，将式（5)的二氯甲烧溶液加到反应液中，控制反应溫度在45~ 50°C，滴毕于50°C揽拌Ξ小时；通过发生Vilsmeier反应在吗I噪嘟的7位上引入甲酯基，经 过后处理得到式（6)所示的化合物；
[0037] 其中式巧）：Ξ氯氧憐：DMF的摩尔比为1 :2~3 :4~9 ;
[0038] 步骤4 :将式（6)溶于第Ξ有机溶剂中，加入反应物盐酸径胺和溶剂化晚，氮气保 护，控制反应溫度和反应时间，将醒基变成径胺基；再将反应液冷却，滴加醋酢将径胺脱水 成腊基，控制反应溫度，滴毕于50°C反应半小时，升溫到回流，反应Ξ小时，经过后处理得到 式（7)所示的化合物；
[0039] 第Ξ有机溶剂为DMS0、丙酬、DMF、二甲基乙酷胺、六甲基憐酷胺、乙腊或二氯甲烧 的一种或多种混合物；
[0040] 其中式化）：盐酸径胺：邮晚的摩尔比为1:3~5:3~6,反应溫度为20~100。
[0041] 在径胺脱水反应中，式（6)与脱水剂醋酢的摩尔比为1:1~6,反应溫度为20~ 100°C；
[0042] 步骤5 :取式（7)与5%盐酸溶液在氮气保护的条件下反应，经过处理得到油状物， 即为式（8)所示的化合物；
[004引式（7)与5%盐酸溶液的摩尔比为1:1~8,反应时间为1~20小时；
[0044] 步骤6 :向反应容器中加入式做所示的化合物，溶于甲醇水的混合物巧加入酒 石酸进行反应，在氮气保护的条件下加热回流半小时，冷却至室溫，冷冻析晶，过滤得到白 色固体，即为式（1)所示的化合物；
[0045] 其中式（8):酒石酸的摩尔比为1:1~3 ;甲醇水的混合物中甲醇与水的体积比为 3:1 ~3。
[0046] 作为优选，脂肪酷基包括乙酷基、丙酷基、下酷基或Ξ氣乙酷基；芳酷基包括取代 苯甲酯基或取代苯横酷基。
[0047] 作为优选，取代苯甲酯基包括对甲氧基苯甲酯基、对氣苯甲酯基、对氯苯甲酯基、 对漠苯甲酯基或对硝基苯甲酯基；取代苯横酷基包括对甲氧基苯横酷基、对氣苯横酷基、对 氯苯横酷基、对漠苯横酷基、对硝基苯横酷基或对甲苯横酷基。
[0048] 作为优选，Ri选自苯甲酯氧基丙基或乙酷基；
[0049] R2选自乙酷基、乙氧幾基、叔下氧幾基或巧甲氧幾基；
[0050] Rs为氯。
[0051]
[0052] 本发明还提供一种制备式（1)所示化合物的中间体，结构如式（4)所示：
[0053]
[0054]Ri所示的取代基选自-CH2CH2CH2OR'、Ξ苯甲基、邻苯二甲酯亚胺基或各类酷基，其 中R'取代基选自氨或径基保护基，径基保护基选自Ξ甲基娃基、叔下基二甲基娃基、二苯基 甲基娃基、脂肪酷基或芳酷基；
[0055]R2所示的取代基选自各类酷基，酷基包括乙酷基、乙氧幾基、叔下氧幾基、巧甲氧 幾基、苯甲酯氧基幾基、Ξ氣乙酷基、对甲苯横酷基或締丙氧幾基。
[0056] 本发明还提供一种制备式（1)所示化合物的中间体，结构如式（5)所示：
[0057]
[0058]Ri所示的取代基选自-CH2CH2CH2OR'、Ξ苯甲基、邻苯二甲酯亚胺基或各类酷基，其 中R'取代基选自氨或径基保护基，径基保护基选自Ξ甲基娃基、叔下基二甲基娃基、二苯基 甲基娃基、脂肪酷基或芳酷基；
[0059]R2所示的取代基选自各类酷基，酷基包括乙酷基、乙氧幾基、叔下氧幾基、巧甲氧 幾基、苯甲酯氧基幾基、Ξ氣乙酷基、对甲苯横酷基或締丙氧幾基