一种癸氧喹酯的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种家禽药的制备工艺，具体涉及一种癸氧喹酯的制备方法。
【背景技术】
[0002]癸氧喹酯是20世纪60年代由英国的梅-贝克公司研发的，它具有广谱抗球虫活性，可用于鸡的毒害、柔嫩、巨型、堆型和布氏艾美耳球虫等引起的球虫病，具有广阔的市场前景。癸氧喹酯在球虫的DNA合成过程中发挥着重要作用，主要通过干扰DNA合成而阻止其繁殖，癸氧喹酯毒性低，耐受性好，吸收快，短时间内能够达到有效浓度，且在动物体内代谢快，残留量低，在欧美等国家得到广泛的应用。
[0003]癸氧喹酯合成工艺中环合反应可以在高沸点溶剂或环化试剂的作用下进行。CN102816117、CN102766094都采用高温(250°C以上)环合得到目标产物，但因反应温度高，对设备要求高，且部分产物出现碳化，难以纯化，收率低。而用三氯氧磷环合时不能一步合成到目标产物，后处理过程中热量积聚，容易出现喷料，存在较大安全隐患。专利CN101012195采用多聚磷酸环合，具有腐蚀性，且需要在较高温度时淬灭反应，放热剧烈，生成的磷酸盐难以与产品分离，后处理困难。
【发明内容】
[0004]为解决上述问题，本发明提供了一种癸氧喹酯的制备方法，以工业化的邻羟基苯乙醚为起始原料，以水、甲醇、DMF为溶剂，有机溶剂回收率高，产生三废少，经过重氮化偶合、保险粉还原、缩合、醚化、超强固体酸S042 /Fe203和硫酸氢钠关环得到质量好的产品，降低了成本。
[0005]为实现上述目的，本发明采取的技术方案为:
[0006]—种癸氧喹酯的制备方法，包括如下步骤:
[0007]S1、向反应釜中投入7.5份苯胺、22份水，降温至0°C，缓慢搅拌，流加30?32%浓盐酸21份，流加完毕，温度降至0°C，流加亚硝酸钠溶液，流加完毕后，继续在此温度下反应lh，得苯胺的重氮盐溶液，低温备用；
[0008]S2、向反应釜中加入11.8份邻羟基苯乙醚、170份甲醇，用氢氧化钠溶液调节pH至8.5，室温搅拌lh后，降温至_5°C以下，流加步骤S1所得的苯胺的重氮盐溶液，同时用氢氧化钠溶液调节pH = 7，流加完毕，调节pH = 7?8，升温至8°C，继续搅拌反应4h，减压将体系中的甲醇蒸出回收，得3-乙氧基-4-羟基偶氮苯蒸馏粘稠液；
[0009]S3、将所得的3-乙氧基-4-羟基偶氮苯蒸馏粘稠液与15.8份氢氧化钠、70份水混合后，快速搅拌升温至85?90°C，分批加入保险粉38份，保温反应4-5h，冷却至室温，用浓盐酸调节pH至5-7，搅拌lh，过滤，50°C真空干燥6h，经检测，收率85% ；
[0010]S4、在反应釜中加入10.5份3-乙氧基-4-羟基苯胺，11.6份乙氧亚甲叉丙二酸二乙酯、45份甲醇，升温至90?100°C，反应4?5h后，降温至60°C ；
[0011]S5、加入碳酸钾11.3份、溴癸烷15.7份，升温回流6?8h，过滤，滤饼用10份甲醇洗涤，滤液减压蒸馏，得粘稠物；
[0012]S6、将所得的粘稠物加入6份DMF中，搅拌，加入2份超强固体酸S042 /Fe203，0.02份硫酸氢钠，加热至150°C反应4h，过滤去除固体，浓缩滤液后，加入4份水，30%氢氧化钠溶液调节pH = 7?8，抽滤，得到癸氧喹酯粗品，精制后得到类白色结晶性粉末，经检测，总收率为65%。
[0013]所述亚硝酸钠溶液由5.9份亚硝酸钠和22份水配成。
[0014]所述保险粉为连二亚硫酸钠。
[0015]步骤S1中的低温为0-10度
[0016]本发明具有以下有益效果:
[0017]本发明采用超强固体酸S042 /Fe203和硫酸氢钠进行环合反应得到的癸氧喹酯，超强固体酸克服了液体酸的缺点，具有容易与液相反应体系分离、不腐蚀设备、后处理简单、环境污染小、选择性高等特点。超强固体酸S042 /Fe203和硫酸氢钠作为催化剂使关环收率较文献报道高10?15%，且后处理简单。整个工艺路线短，不需要极高温或强腐蚀液体酸，对设备要求低，操作简便，生产周期短，产生的三废少；溶剂单一且用量少，成本低，产品收率高，质量好，适合工业化生产。
【附图说明】
[0018]图1为本发明实施例一种癸氧喹酯的制备方法的反应原理图。
【具体实施方式】
[0019]为了使本发明的目的及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0020]如图1所示，本发明实施例提供了一种癸氧喹酯的制备方法，包括如下步骤:
[0021]S1、重氮化
[0022]向反应釜中投入7.5份苯胺、22份水，降温至0°C，缓慢搅拌，流加30?32%浓盐酸21份，流加完毕，温度降至0°C，流加亚硝酸钠溶液(5.9份，水22份)，流加完毕后，继续在此温度下反应lh，得苯胺的重氮盐溶液，低温备用；
[0023]S2、偶合
[0024]向反应釜中加入11.8份邻羟基苯乙醚、170份甲醇，用氢氧化钠溶液调节pH至8.5，室温搅拌lh后，降温至_5°C以下，流加步骤S1所得的苯胺的重氮盐溶液，同时用氢氧化钠溶液调节pH = 7，流加完毕，调节pH = 7?8，升温至8°C，继续搅拌反应4h，减压将体系中的甲醇蒸出回收，得3-乙氧基-4-羟基偶氮苯蒸馏粘稠液；
[0025]S3、还原
[0026]将所得的3-乙氧基-4-羟基偶氮苯蒸馏粘稠液与15.8份氢氧化钠、70份水混合后，快速搅拌升温至85?90°C，分批加入保险粉38份，保温反应4-5h，冷却至室温，用浓盐酸调节pH至5-7，搅拌lh，过滤，50°C真空干燥6h，经检测，收率85% ；
[0027]S4、缩合
[0028]在反应釜中加入10.5份3-乙氧基-4-羟基苯胺，11.6份乙氧亚甲叉丙二酸二乙酯、45份甲醇，升温至90?100 °C，反应4?5h后，降温至60 °C ；
[0029]S5、醚化
[0030]加入碳酸钾11.3份、溴癸烷15.7份，升温回流6?8h，过滤，滤饼用10份甲醇洗涤，滤液减压蒸馏，得粘稠物；
[0031]S6、环合
[0032]将所得的粘稠物加入6份DMF中，搅拌，加入2份超强固体酸S042 /Fe203，0.02份硫酸氢钠，加热至150°C反应4h，过滤去除固体，浓缩滤液后，加入4份水，30%氢氧化钠溶液调节pH = 7?8，抽滤，得到癸氧喹酯粗品，精制后得到类白色结晶性粉末，经检测，总收率为65%。
[0033]本具体实施本发明与文献报道的工艺相比，环合反应是以超强固体酸S042 /Fe203和硫酸氢钠在较高的温度下完成的，反应后处理简单，进一步精制得到合格产品。整个工艺具有良好的安全性、可控性，目标产品收率高，质量好，总成本低，适合工业化生产。
[0034]以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
【主权项】
1.一种癸氧喹酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: 51、向反应釜中投入7.5份苯胺、22份水，降温至0°C，缓慢搅拌，流加30?32%浓盐酸21份，流加完毕，温度降至0°C，流加亚硝酸钠溶液，流加完毕后，继续在此温度下反应lh，得苯胺的重氮盐溶液，低温备用； 52、向反应釜中加入11.8份邻羟基苯乙醚、170份甲醇，用氢氧化钠溶液调节pH至8.5，室温搅拌lh后，降温至_5°C以下，流加步骤S1所得的苯胺的重氮盐溶液，同时用氢氧化钠溶液调节pH = 7，流加完毕，调节pH = 7?8，升温至8°C，继续搅拌反应4h，减压将体系中的甲醇蒸出回收，得3-乙氧基-4-羟基偶氮苯蒸馏粘稠液； 53、将所得的3-乙氧基-4-羟基偶氮苯蒸馏粘稠液与15.8份氢氧化钠、70份水混合后，快速搅拌升温至85?90°C，分批加入保险粉38份，保温反应4-5h，冷却至室温，用浓盐酸调节pH至5-7，搅拌lh，过滤，50°C真空干燥6h，经检测，收率85% ； 54、在反应釜中加入10.5份3-乙氧基-4-羟基苯胺，11.6份乙氧亚甲叉丙二酸二乙酯、45份甲醇，升温至90?100 °C，反应4?5h后，降温至60 °C ； 55、加入碳酸钾11.3份、溴癸烷15.7份，升温回流6?8h，过滤，滤饼用10份甲醇洗涤，滤液减压蒸馏，得粘稠物； 56、将所得的粘稠物加入6份DMF中，搅拌，加入2份超强固体酸S042/Fe203，0.02份硫酸氢钠，加热至150°C反应4h，过滤去除固体，浓缩滤液后，加入4份水，30%氢氧化钠溶液调节pH = 7?8，抽滤，得到癸氧喹酯粗品，精制后得到类白色结晶性粉末，经检测，总收率为 65%。2.根据权利要求1所述的一种癸氧喹酯的制备方法，其特征在于，所述亚硝酸钠溶液由5.9份亚硝酸钠和22份水配成。3.根据权利要求1所述的一种癸氧喹酯的制备方法，其特征在于，所述保险粉为连二亚硫酸钠。4.根据权利要求1所述的一种癸氧喹酯的制备方法，其特征在于，步骤S1中的低温为0-10 度。
【专利摘要】本发明公开了一种癸氧喹酯的制备方法，以工业化的邻羟基苯乙醚为起始原料，经过重氮化偶合、保险粉还原、缩合、醚化、超强固体酸SO42-/Fe2O3和硫酸氢钠关环得到质量较好的产品，本产品合成路线部分中间体不需纯化，所用溶剂单一，减少了中间体的后处理以及有机溶剂的使用，降低了成本，整个工艺路线短，不需要极高温或强腐蚀液体酸，对设备要求低，操作简便，生产周期短，产生的三废少，产品收率高，质量好，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D215/56
【公开号】CN105254560
【申请号】CN201510762509
【发明人】杨志广, 王全忠, 石晓明, 彭鹏, 李可
【申请人】周口师范学院
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2015年11月4日