一种2-甲基-3,4-二硝基-5-(甲氧苯基)吡唑的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种2-甲基-3, 4-二硝基-5-(甲氧苯基）化挫的合成方法，属于化 工合成领域。
【背景技术】
[0002] 在当代药物研制中，杂环化合物的研究已经成为新药开发领域的热点之一， 近十年来世界药品专利的申报中，超过90 %是关于杂环化合物的。在杂环化合物中， 含氮杂环最为重要，而在含氮杂环化合物中，化挫类化合物是近年来发展最为迅速的领域 之一。由于化挫环1，3,4,5-四个位置均可W进行基团变换，运一特点使得化挫类化合物种 类繁多，因此具有生物活性的取代化挫类化合物种类也较多。既含有氨基又含有苯环基团 的化挫类化合物具有治疗屯、血管系统疾病，预防高血压等方面的药理活性。
[0003] 传统生产含硝基和苯环的化挫类化合物热稳定性较差，无法在高溫环境下保证其 特有活性，所W制备一种热稳定性较高的含硝基和苯环的化挫类化合物很有必要。
【发明内容】
[0004] 本发明主要解决的技术问题：针对传统含硝基和苯环的化挫类化合物热稳定性较 差，易加热分解的问题，提供了一种通过对甲氧基苯甲酸甲醋和甲苯水浴加热于氨化钢进 行反应，同时滴加乙腊制备3-幾基-3-对甲氧苯基丙腊，再通过冰乙酸与舰单质与含有舰 酸的硫酸溶液反应制备得1-甲基-3, 4, 5-Ξ舰基化挫，再将1-甲基-3, 4, 5-Ξ舰基化挫硝 化制备1-甲基-3, 4, 5-Ξ硝基化挫，最后将1-甲基-3, 4, 5-Ξ硝基化挫与3-幾基-3-对 甲氧苯基丙腊水浴加热反应，通过薄层色谱反应检测制备得2-甲基-3, 4-二硝基-5-(甲 氧苯基）化挫，大大提高了含硝基和苯环的化挫类化合物的热稳定性。
[0005] 为了达到上述目的，本发明2-甲基-3, 4-二硝基-5-(甲氧苯基）化挫的合成方 法为：
为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案： (1) 在250血的圆底Ξ口烧瓶中加入16~17g对甲氧基苯甲酸甲醋和80~82血的甲 苯，随后充分揽拌至对甲氧基苯甲酸甲醋完全溶解，加入6~7g的0. 2mol氨化钢后，对其 水浴加热至70~75°C，同时对Ξ口烧瓶中滴加10~12mL的0. 25mol/L的乙腊溶液，同时 控制滴加时间，保证其化滴加完成； (2) 待滴加完成后，对其加热升溫至90°C，继续揽拌反应20~22h，待有黄色物质生成 后，通过薄层色谱进行检测反应，待薄层色谱进行检测反应完成后，对其进行抽滤，收集第 一次黄色沉淀物，并对滤液缓慢揽拌中，加入20~22mL的冰乙酸，待其冷却至20~30°C 后，加入100~105mL冰水，再次抽滤收集滤饼与第一次黄色沉淀合并，随后用去离子水洗 涂2~3次，即可制备得3-幾基-3-对甲氧苯基丙腊备用； (3) 向装有揽拌和溫度计的250血四口烧瓶中加入100~105血冰乙酸，在0~10°C 恒溫水浴中连续揽拌，同时缓慢加入7~7. 2g舰单质，待舰完全溶解后，将溶有2. 5~2. 7g 舰酸的50mL质量分数为30%的硫酸溶液，缓慢滴加至四口烧瓶中，滴加时间为化； (4) 待滴加完毕后，将2. 0~2. 2g的N-甲基化挫滴加至上述溶液中，并加入10~12血 的四氯化碳，同时对其升溫至80~85°C，揽拌反应2. 5~化，反应结束后， 将反应液倒入250~255mL的冰水中，待冰全部溶化后，析出灰色沉淀，抽滤，然后用水 冲洗2~3次，随后将其置于60~80°C烘箱中烘干，即可制备得1-甲基-3, 4, 5-Ξ舰基化 挫. (5) 向装有揽拌器和溫度计的lOOmL四口瓶中加入50mL质量分数98%的HNO3在0~ 5°C冰水浴缓慢揽拌下，同时加入4~5g上述制备的1-甲基-3, 4, 5-Ξ舰基化挫，对其水 浴加热升溫至80~83°C，待其反应1. 5~2.化后，停止加热，静置冷却至20~30°C后，将 反应液倒入冰水中，待无亮黑色固体析出后，对其抽滤收集滤饼，并置于60~8(TC烘箱中 干燥10~12h，即可制备得1-甲基-3, 4, 5-Ξ硝基化挫； (6)在250血的圆底Ξ口烧瓶中加入5. 0~5. 2g上述制备的1-甲基-3,4, 5-Ξ硝基化 挫，17. 5~18.Og的步骤（2)制得的3-幾基-3-对甲氧苯基丙腊和90~95血的无水乙醇， 揽拌升溫至回流，待反应6. 0~6.化后，通过薄层色谱进行检测反应，待薄层色谱进行检测 反应完成后，停止揽拌，减压蒸馈蒸出乙醇，随后撤去加热，使其自然冷却至20~30°C，随 后对其抽滤，收集淡黄色固体，并用去离子水洗涂2~3次，随后将其置于70~75Γ烘箱中 干燥2~化，用乙酸乙醋与石油酸按体积比2:1制备的混合液进行重结晶，收集结晶体即可 合成得2-甲基-3, 4-二硝基-5-(甲氧苯基）化挫。
[0006] 本发明的有益效果是：本发明制备的2-甲基-3, 4-二硝基-5-(甲氧苯基）化挫 比一般的含硝基和苯环的化挫类化合物热稳定性提高了 50~60%。
【具体实施方式】
[0007] 在250血的圆底Ξ口烧瓶中加入16~17g对甲氧基苯甲酸甲醋和80~82血的 甲苯，随后充分揽拌至对甲氧基苯甲酸甲醋完全溶解，加入6~7g的0. 2mol氨化钢后，对 其水浴加热至70~75°C，同时对Ξ口烧瓶中滴加10~12血的0. 25mol/L的乙腊溶液，同 时控制滴加时间，保证其化滴加完成；待滴加完成后，对其加热升溫至90°C，继续揽拌反应 20~22h，待有黄色物质生成后，通过薄层色谱进行检测反应，待薄层色谱进行检测反应完 成后，对其进行抽滤，收集第一次黄色沉淀物，并对滤液缓慢揽拌中，加入20~勺冰乙 酸，待其冷却至20~30°C后，加入100~105mL冰水，再次抽滤收集滤饼与第一次黄色沉淀 合并，随后用去离子水洗涂2~3次，即可制备得3-幾基-3-对甲氧苯基丙腊备用；向装有 揽拌和溫度计的250mL四口烧瓶中加入100~105mL冰乙酸，在0~10°C恒溫水浴中连续揽 拌，同时缓慢加入7~7. 2g舰单质，待舰完全溶解后，将溶有2. 5~2. 7g舰酸的50mL质量 分数为30%的硫酸溶液，缓慢滴加至四口烧瓶中，滴加时间为化;待滴加完毕后，将2. 0~ 2. 2g的N-甲基化挫滴加至上述溶液中，并加入10~12血的四氯化碳，同时对其升溫至 80~85°C，揽拌反应2. 5~化，反应结束后，将反应液倒入250~255mL的冰水中，待冰全 部溶化后，析出灰色沉淀，抽滤，然后用水冲洗2~3次，随后将其置于60~80°C烘箱中烘 干，即可制备得1-甲基-3, 4, 5-S舰基化挫；向装有揽拌器和溫度计的lOOmL四口瓶中加 入50mL质量分数98%的HN03在0~5°C冰水浴缓慢揽拌下，同时加入4~5g上述制备的 1-甲基-3, 4, 5-Ξ舰基化挫，对其水浴加热升溫至80~83°C，待其反应1. 5~2.化后，停 止加热，静置冷却至20~30°C后，将反应液倒入冰水中，待无亮黑色固体析出后，对其抽滤 收集滤饼，并置于60~80°C烘箱中干燥10~12h，即可制备得1-甲基-3, 4, 5-Ξ硝基化 挫；在250血的圆底Ξ口烧瓶中加入5. 0~5. 2g上述制备的1-甲基-3, 4, 5-Ξ硝基化挫， 17. 5~18.Og的步骤（2)制得的3-幾基-3-对甲氧苯基丙腊和90~95血的无水乙醇，揽 拌升溫至回流，待反应6. 0~6.化后，通过薄层色谱进行检测反应，待薄层色谱进行检测反 应完成后，停止揽拌，减压蒸馈蒸出乙醇，随后撤去加热，使其自然冷却至20~30°C，随后 对其抽滤，收集淡黄色固体，并用去离子水洗涂2~3次，随后将其置于70~75Γ烘箱中干 燥2~化，用乙酸乙醋与石油酸按体积比2:1制备的混合液进行重结晶，收集结晶体即可合 成得2-甲基-3, 4-二硝基-5-(甲氧苯基）化挫。
[0008] 实例 1 在250血的圆底Ξ口烧瓶中加入16g对甲氧基苯甲酸甲醋和80血的甲苯，随后充分 揽拌至对甲氧基苯甲酸甲醋完全溶解，加入6g的0. 2mol氨化钢后，对其水浴加热至70°C， 同时对Ξ口烧瓶中滴加lOmLO. 25mol/L的乙腊溶液，同时控制滴加时间，保证其化滴加完 成；待滴加完成后，对其加热升溫至9(TC，继续揽拌反应20h，待有黄色物质生成后，通过 薄层色谱进行检测反应，待薄层色谱进行检测反应完成后，对其进行抽滤，收集第一次黄色 沉淀物，并对滤液缓慢揽拌中，加入20mL的冰乙酸，待其冷却至20°C后，加入lOOmL冰水， 再次抽滤收集滤饼与第一次黄色沉淀合并，随后用去离子水洗涂2次，即可制备得3-幾 基-3-对甲氧苯基丙腊备用；向装有揽拌和溫度计的250mL四口烧瓶中加入lOOmL冰乙 酸，在〇°C恒溫水浴中连续揽拌，同时缓慢加入7g舰单质，待舰完全溶解后，将溶有2. 5g舰 酸的50mL质量分数为30%的硫酸溶液，缓慢滴加至四口烧瓶中，滴加时间为化;待滴加完 毕后，将2.Og的N-甲基化挫滴加至上述溶液中，并加入10血的四氯化碳，同时对其升溫 至80°C，揽拌反应2.化，反应结束后，将反应液倒入250mL的冰水中，待冰全部溶化后，析 出灰色沉淀，抽滤，然后用水冲洗2次，随后将其置于60°C烘箱中烘干，即可制备得1-甲 基-3, 4, 5-Ξ舰基化挫；向装有揽拌器和溫度计的lOOmL四口瓶中加入50mL质量分数98% 的HN03在0°C冰水浴缓慢揽拌下，同时加入4g上述制备的1-甲基-3, 4, 5-Ξ舰基化挫，对 其水浴加热升溫至80°C，待其反应1.化后，停止加热，静置冷却至20°C后，将反应液倒入冰 水中，待无亮黑色固体析出后，对其抽滤收集滤饼，并置于60°C烘箱中干燥lOh，即可制备 得1-甲基-3,4, 5-Ξ硝基化挫；在250血的圆底Ξ口烧瓶中加入5.Og上述制备的1-