含硫杂环查尔酮衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物化学领域，具体设及一类新型含硫杂环查尔酬衍生物、它们的制 备方法及其作为一类新的抗菌药物的应用。
【背景技术】
[0002] 生存环境中存在大量致病性的有害细菌，对人类的健康构成很大威胁。因此，科研 工作者一直致力于各类抗菌药物的研制。查尔酬类化合物的基本结构为1，3-二苯基丙締 酬，其能与多种受体结合，具备优秀的抗菌活性。含硫杂环如嚷挫、苯并嚷挫等在杀虫、杀菌 方面，有不同程度的生物作用。通过拼接原理，合成系列含硫杂环查尔酬衍生物，并对其进 行抗菌活性筛选，目前未见相关文献报道。
【发明内容】
[0003] 本发明目的在于提供一类新型含硫杂环查尔酬衍生物。本发明的另一个目的在于 提供一种简单高效，绿色环保的合成含硫杂环查尔酬衍生物的方 法。本发明的再一个目的在于提供所述化合物在制备抗菌药物中的应用。
[0004] 为实现本发明目的，技术方案如下：所述含硫杂环查尔酬衍生物具有如下通式：
Ri为2-苯并嚷挫基、2-嚷挫嘟基、2-嚷二挫基、2-喀晚基； R2为3,4,5-Ξ甲氧基或者为氣、氯、漠在苯环上不同位置单取代或双取代。优选3,4， 5-二甲氧基或4-氣基、4-氯基、4-漠基或2, 4-二氯基，2, 6-二氯基。 所述含硫杂环查尔酬衍生物优选如下化合物：
[0005] 本发明所述新型含硫杂环查尔酬衍生物主要通过下列步骤制得：
i： (1)化合物（III)的制备方法： 溶剂中，将1，3-二漠丙烷在碱性条件下和对径基苯甲醒（II)反应得到化合物III，所 用的碱是氨氧化钢、氨氧化钟、碳酸钢、碳酸钟、憐酸钢、十二水憐酸钢、憐酸钟、碳酸氨钟、 碳酸氨钢中的一种；所用的溶剂为丙酬、、乙醇、甲醇、异丙醇、二氯甲烧、四氨巧喃、二氧六 环、蒸馈水中之一或其中任意两种或Ξ种的混合物；反应在0-90°C之间进行； (2) 通式（IV)的制备方法： 溶剂中，化合物（ΠΙ)与取代的琉基杂环在碱性条件下反应，用薄层色谱监测反应进 程，反应完成后，经柱层析得到纯品化合物（IV)的固体；所用的溶剂为丙酬、乙腊、乙醇、 甲醇、异丙醇、二氯甲烧、四氨巧喃、二氧六环、蒸馈水中之一或其中任意两种或Ξ种的混合 物；反应在0-90°C之间进行； 所述取代的琉基杂环选：2-琉基苯并嚷挫、2-琉基嚷挫嘟、2-琉基嚷二挫、2-琉基喀 晚。 (3) 通式（I)的制备方法： 溶剂中，通式（IV)化合物与取代苯乙酬在碱性条件下反应，待反应完成后，冷凝，析出 固体，抽滤即得到通式（I)化合物；所用的溶剂为丙酬、乙腊、乙醇、甲醇、异丙醇蒸馈水中 之一或其中任意两种或Ξ种的混合物；反应在0-90°C之间进行。 所述取代苯乙酬选：3,4,5-Ξ甲氧基苯乙酬或者为氣、氯、漠在苯环上不同位置单取 代或双取代苯乙酬。优选3,4, 5-Ξ甲氧基苯乙酬或4-氣苯乙酬、4-氯苯乙酬、4-漠苯乙 酬或2, 4-二氯苯乙酬，2, 6-二氯苯乙酬。 本发明优点在于：本发明利用亲核反应将硫杂环与查尔酬母核骨架拼接，简单高效，绿 色环保地合成了含硫杂环查尔酬衍生物。该类化合物体外抗菌活性试验表明对金黄色葡萄 球菌、大肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌和白色念珠菌有一定抑制活性，尤其对大肠杆菌有强烈 的抑制活性，可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗菌药物。
【具体实施方式】 为对本发明进行更好地说明，举实施例如下：
[0006] 实施例1化合物（III)的制备 将4-径基苯乙酬化.8g, 50mmol)和无水碳酸钟（13. 8g,lOOmmol)混合，加入30血的 丙酬，常溫揽拌半小时后，向体系中加入1，3-二漠丙烷（75mmol)，升溫到60°C，继续反应。 TLC监测反应进程，待反应结束后，向体系中加入蒸馈水，泽灭反应，然后用乙酸乙醋萃取6 次，再用饱和食盐水反萃乙酸乙醋相3次，每次lOmU最后有机相用无水硫酸儀干燥，滤除 硫酸儀，滤液减压蒸馈除去乙酸乙醋。所得粗产品用硅胶柱柱层析分离纯化，石油酸/乙酸 乙醋=10:1洗脱，得化合物（III)。
[0007] 实施例2通式（IV)的制备 将琉基取代的杂环（3mmol)和无水碳酸钟（4. 5mmol)于30mL丙酬中揽拌，同时把化合 物（III) (0. 3mmol)加入体系中，室溫条件反应。TLC监测反应进程，约2小时反应完全。直 接抽滤除去碳酸钟，滤液减压蒸馈除去丙酬，即得产物，无需进一步纯化。
[000引实施例3通式（I)的制备 加入含硫杂环的苯甲醒（IV) 6mmol)和相应的取代苯乙酬化mmol),然后加入30mL乙 醇溶解，最后加入固体氨氧化钢（7. 5mmol)和约3mL的蒸馈水，室溫揽拌过夜。有大量固体 析出，过滤体系，并用冷乙醇洗涂2-3遍除去易溶物，再用蒸馈水洗涂除去无机盐，所得固 体用乙醇重结晶，即得结晶状查尔酬固体。 I-1:浅黄色固体，总收率 78%;m.P. :106-108°C.1hNMR(400MHz，CDCl3):δ8. 02(d，J=8.8Ηζ, 2Η), 7. 83 (d,J=8.IHz,IH), 7. 75 (d,J=8. 4Hz,IH), 7. 72 (d,J= 16.0Hz，lH)，7.42(d，J= 15.6Hz，lH)，7.41(t，J= 7.7Hz，lH)，7.29(t，J= 7. 6Hz,IH)，6. 99 (d,J=8.細z, 2H)，6. 87 (s, 2H)，4. 23 (t,J= 5. 9Hz, 2H)，3. 94 (s,6H)，3. 90 (s, 3H)，3. 57 (t,J=6. 9Hz, 2H)，2. 39 (m, 2H). I-2:浅黄色固体，总收率88%;m.p. :112-113°C.1hNMR(400MHz，CDCl3): 58. 03 化J=8.8Hz, 2H) , 7. 84 (d,J= 7. 9Hz,IH) , 7. 77 (d,J= 7. 9Hz,IH) , 7. 76 (d,J =15.6Hz,IH), 7. 59 (d,J=8. 5Hz, 2H) , 7. 52 (d,J= 15.6Hz,IH) , 7. 42 (t,J =8. 4Hz,IH), 7. 40 (d,J=8. 5Hz, 2H), 7. 3 1 (t,J=8. 4Hz,IH), 7. 00 (d,J= 8. 8Hz, 2H)，4. 24 (t,J= 5. 9Hz, 2H)，3. 59 (t,J=6. 9Hz, 2H)，2. 45 - 2. 35 (m, 2H). I-3:浅黄色固体，总收率 91% ;m.p. :89-90°C.?NMR(400MHz，CDCl3): 58. 09 化J=15. 7Hz,IH) ,8. 01 (d,J=8. 7Hz, 2H) , 7. 83 (d,J=8.IHz,IH) , 7. 75 (d,J =7.9Hz，lH)，7.69(d，J= 8.4Hz，lH), 5 7.47 (d，J= 15.6Hz，lH)，7.47(d，J =1. 9Hz,IH), 7. 41 (t,J= 7. 7Hz,IH), 7. 3 1 (d,J=8.OHz,IH), 7. 29 (t,J= 7. 2Hz,IH) ,6. 99 (d,J=8. 7Hz, 2H) , 4. 23 (t,J= 5.8Hz, 2H) , 3. 58 (t,J= 6. 9Hz, 2H)，2. 39 (m, 2H). I-4:黄色固体，总收率 90 % ;m. p. : 87-90°C.iHNMR(400MHz,CDCI3) :δ8. 03 (d,J =8.8Hz, 2H), 7. 72(d,J= 15.6Hz, IH), 7. 42 (d,J= 15.6Hz,IH),6. 98 (d,J= 8. 8Hz, 2H)，6. 87 (s, 2H)，4. 24 - 4. 12 (m, 4H)，3. 93 (s,6H)，3. 90 (s, 3H)，3. 39 (t,J= 8.OHz, 2H)，3. 31 (t,J=6. 9Hz, 2H)，2. 26 (m, 2H). I-5:浅黄色固体，总收率 93%;m.p. :105-107°C.1hNMR(400MHz，CDCl3): 58. 03(d，J=8. 9Hz, 2H), 7. 75(d,J= 15. 7Hz,IH), 7. 58 (d,J=8. 5Hz, 2H), 7. 52 (d,J= 15.6Hz,IH) , 7. 39 (d,J=8. 5Hz, 2H) ,6. 98 (d,J=8. 9Hz, 2H) , 4. 20 (t,J= 8.0Hz，2H)，4.16(t，J= 6.0Hz，2H)，3.39(t，J= 7.9Hz，2H)，3.31(t，J= 6.9Hz，2H)，2.29-2. 21 (m, 2H). I-6:浅黄色固体，总收率86%;m.p. :104-106°C.1hNMR(400MHz，CDCl3): 58. 09 化J=15.7Hz，lH)，8.02(d，J= 8.4Hz，2H)，7. 69(d，J=8. 4Hz，lH)，7.48(d，J= 15. 7Hz,IH), 7. 46 (s,IH), 7. 30 (d,J= 8. 5Hz, IH),6. 98 (d,J=8. 5Hz, 2H), 4. 20 (t,J =7.6Hz, 2H), 4. 16 (t,J= 5.6Hz, 2H), 3. 39 (t,J= 7. 9Hz, 2H), 3. 31 (t,J= 6. 9Hz, 2H)，2. 25 (m, 2H). I-7:浅黄