抗丙型肝炎病毒(hcv)吲哚类化合物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明是关于抗丙型肝炎病毒（HCV)的式（A)化合物、药物组合化合物，W及送类 化合物及其中间体的合成方法。具体的，本发明提供剛巧衍生物类化合物，含有送类化合物 的药物组合物W及送类化合物在治疗丙型肝炎方面的应用。
[0002] 发明背景
[0003] 丙型肝炎是由丙肝病毒化巧atitisC，HCV)所引起的，分布十分广泛，会演变为慢 性肝炎、肝硬化和肝癌。除了极少数的急性丙型肝炎患者治愈外，大多数患者会终身带病。 在全世界范围内，HCV成为了越来越严重的公共健康问题，据统计，全球超过2亿人感染该 病毒。
[0004] 到目前为止还没有完全有效的治疗方法，也没有疫苗。目前对HCV感染仅有两种 批准的治疗方法。第一种治疗方案包括3-12月疗程的静脉内注射干扰素-α(INF-α)，而 最新批准的第二种方法包括INF-α和常用抗病毒核巧类似物如利己韦林联合治疗。两种 方法都存在干扰素相关的毒副作用W及较低的抗HCV感染效率的缺点。由于目前的治疗方 法耐受性差并且效率低，所W仍需要大力发展治疗HCV感染的高活性药物。
【发明内容】
[0005] 本发明针对丙型肝炎病毒（HCV)抑制剂现有技术的不足，提供一种含式（Α)类丙 型肝炎抑制剂，本发明另一个目的是要提供所描述丙型肝炎病毒（HCV)抑制剂化合物的中 间体及其合成方法。
[0006] 本发明涉及式（Α)的剛巧类化合物在制备治疗丙型肝炎病毒（HCV)感染疾病药物 的应用，送些化合物作为药学上可接受的盐或水合物，或者作为药物组合药物而用于抑制 丙型肝炎病毒（HCV)。
[0007] 更具体的说，本发明涉及式（Α)的剛巧类化合物和药学上可接受的盐和水合物制 备治疗丙型肝炎病毒（HCV)感染疾病药物的应用：
[0008]
[0009] 其中
[0010]Ri表示-Η，C1-12烷基，C2-12帰基，C2-12快基，C3-8环烷基，C3-8环烷氧基，芳基， 杂芳基，杂环烷基，芳基C1-8烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基C2-6帰基，杂芳基C2-6帰基，芳 基C2-6快基，杂芳基C2-6快基，-N-环烷基，-N-杂烷基，-N-杂环烷基，-N-杂环基，-N-链 帰基，-N-环帰基，-N-杂帰基，-N-杂环帰基，-N-链快基，-N-环快基，-N-杂快基，-N-环 杂快基，-N-芳基，-N-芳烷基，-N-杂芳基，-N-杂芳烷基；或任选可被1到4个取代基所取 化所述1到4个取代基选自因素，-0H，-SH，-N02, -CN，因C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6焼 基撰基，01-8烷氧撰基，-CFj。
[0011]R2表不-Η,烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，杂环基，链帰基，环帰基，杂帰基，杂环 帰基，链快基，环快基，杂快基，芳基，杂芳基，芳基C1-8烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基C2-6 帰基，杂芳基C2-6帰基，芳基C2-6快基，杂芳基C2-6快基，W上所述芳基是苯基或蔡基，杂 芳基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1，2或3个选自Ν，0,S的杂原子的五元或六元芳 环，且杂环基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1，2, 3或4个选自Ν，0,S的杂原子的饱 和或不饱和的非芳香性环，其中芳基，杂芳基，环烷基，烷基，环烷氧基，烷氧基任选1到4个 取代基所取代，所述1到4个取代基选自因素，-0Η，-甜，-Ν02, -CN，因C1-8烷基，C1-8烷氧 基，C1-6烷基撰基，01-8烷氧撰基，-CFg。W上所述环烷基，环烷氧基，芳基，杂芳基或杂环 基上的两个相邻取代基任选形成0-3个含有0,N，S的杂原子的3-6元环。
[001引Rs表示因素，烷基，-0-烷基，-CFs，-0H，-SH，-N02, -CN。
[0013]R4表示-Η,Cl-12烷基，C2-12帰基，C2-12快基，C3-8环烷基，C3-8环烷氧基， 芳基，杂芳基，杂环烷基，；或任选可被1到4个取代基所取代，所述1到4个取代基选自因 素，-0H，-SH，-N02, -CN，因C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基撰基，01-8烷氧撰基，-CFs。
[0014]本发明范围内包括的药物组合物，包括抗丙型肝炎病毒（HCV)有效量的式（A)化 合物或其治疗上可接受的盐，并混有在药学可接受的药物载体或助剂。
[0015] 本发明的一个重要方面，涉及在哺乳动物中，通过对该哺乳动物给予有效量的式 (A)化合物，或其在治疗上可接受的盐或醋，或上述组合物，W治疗丙型肝炎的方法。
[0016] 优选方案的详细说明
[0017]定义：
[0018]如本文所述，除非另行提及，均适用下列的定义：
[0019] 关于实例，（时或（巧用于指明不对称中必的绝对构型，送指明是用于整个化合物 的说明而不是单独取代基的说明。
[0020] 本文所用的"因素"一词是指因素取代基，即选自贿，漠，氯或氣。
[0021] 本文所用的"C1-12烷基"一词，单独使用或与另一取代基组合使用时，是指非环 形的、直链或支链烷基取代基，它包含1到12个碳原子，包括例如甲基、己基、丙基、了基、己 基> 叔了基，异了基，十二烷基等。
[0022] 本文所用的"C3-8环烷基"一词，单独使用或与另一取代基组合使用时，是指非环 形的直链或支链烷基取代基，它包含3到8个碳原子，包括例如环丙基，环了基，环戊基，环 己基，环庚基及环辛基。
[0023] 本文所用的"C3-8环烷氧基"一词，单独使用或与另一取代基组合使用时，意指取 代基包含3到8个碳原子的-O-C3S环烷基，包括例如-0-环丙基，-0-环戊基，-0-环己基 等。
[0024]
[0025] 本文所用的"芳基"一词，意指含有6个碳原子的芳香族单环系统，或含有10个原 子的芳香族双环系统，例如苯基和蔡基-环系统。
[0026] 本文所用的"杂芳基"一词，单独使用或与另一取代基组合使用时，意指由碳原子 和杂原子（如氮、氧、硫等）构成的五元，六元或走元不饱和环状结构，移除氨而衍生的单价 取代基。适当的杂环实例如：化政化嗦，嚼政喔吩，巧喃，化咯，咪哇，化哇，喔哇，哇晰，嗯 哇，异嗯哇，苯并嗯哇，苯并喔哇，1，2,3-Η哇，1，2-喔二哇，1，2,4-Η嗦。
[0027] 本文中"药物上可接受的盐"一词是指式（Α)化合物的药物上可接受的酸加成盐 和药物上可接受的碱加成盐，其在正常医学治疗中，适用于人及动物的组织接触而无毒性， 无过敏反应，无刺激性等。一般是水溶性或油溶性，或是易分散的，并在其使用上是有效的。
[0028]"药物上可接受的酸加成盐"一词是指保持生物活性及游离态碱的性质，并且是非 生物上或其他方面不需要的，其与无机酸如硫酸，盐酸，硝酸，磯酸，氨漠酸，氨基礙酸等，及 有机酸如醋酸，Η氣醋酸，Η氯醋酸，丙酸，抗坏血酸，苯甲酸，苯礙酸，肉桂酸，巧樣酸，马来 酸，丙二酸，草酸，硬脂酸，己二酸，藻酸，烟酸，了二酸，水杨酸，天冬氨酸，己醇酸，苹果酸， 乳酸，酒石酸，对氨基苯礙酸，Η甲基苯礙酸，对甲基苯礙酸，扁桃酸，果胶醋酸，苦味酸等所 形成的盐。
[0029]"药物上可接受的碱加成盐"一词是指保持生物活性及游离态酸的性质，并且是 非生物上或其他方面不需要的，其是与无机碱如氨或倭或金属阳离子如，钢，镇，铜，锋，巧， 钟，铅等的氨氧化物或碳酸盐所形成的盐，特别优选的是钢，钟，巧，镇，倭盐。由药物上可接 受的有机的非毒性的碱衍生的盐包括伯胺，仲胺及叔胺，季倭化合物，经取代的胺，包括天 然的经取代的胺，环胺W及碱离子交换树脂，如甲基胺，二甲基胺，Η甲基胺，己基胺，二己 基胺，Η己基胺，Η丙基胺，异丙基胺，Η了基胺，己醇胺，二己醇胺，二环己基胺，赖氨酸，精 氨酸，组氨酸，咖啡因，胆碱，甜菜碱，亚己基二胺，葡糖胺，甲基葡糖胺，可可碱，脈嗦，脈巧， 嘿岭，四甲基倭化合物，四己基倭化合物，化巧，Ν，Ν二甲基苯胺，Ν-甲基脈政Ν-甲基吗晰， Ν，Ν-二予基苯己胺等所形成的盐。特别优选的有机非毒碱是异丙基胺，二己基胺，己醇胺， Η甲基胺，二环己基胺，胆碱，咖啡因。
[0030] 优选的方案
[0031]Ri;本发明的最优方案包括式（Α)化合物，其中Ri优选的是杂环烷基，环烷基，环氧 烷基，-N-环烷基，-N-杂烷基，-N-杂环烷基，-N-杂环基，-N-链帰基，-N-环帰基，-N-杂帰 基，-N-杂环帰基，-N-链快基，-N-环快基，-N-杂快基，-N-环杂快基，-N-芳基，-N-芳焼 基，-N-杂芳基，-N-杂芳烷基，或任选可被1到4个取代基所取代，所述1到4个取代基选 自因素，-0H，-甜，-N02, -CN，C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基撰基，01-8烷氧撰基，-CFs。 最优选的Ri为4-吗晰丙胺基。
[0032]R2;本发明的最优方案包括式（A)化合物，其中R2优选的是烷基，环烷基，杂烷基， 杂环烷基，杂环基，链帰基，环帰基，杂帰基，杂环帰基，链快基，环快基，杂快基，芳基，杂芳 基。最优选的R2为甲基。
[0033]Rs:本发明的最优方案包括式（A)化合物，其中Rs优选的是因 素，-Η, -OH,-甜，-N02, -CN。最优选的Rs为-Η。
[0034]R4;本发明的最优方案包括式（A)化合物，其中R4优选的是Cl-12烷基，芳基，杂芳 基，或任选可被1到4个取代基所取代，所述1到4个取代基选自因素，-0H，-甜，-N02, -CN， 因C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基撰基，01-8烷氧撰基，-CF3。最优选的R4为4位F取 代苯基。
[0035]本发明的剛巧类化合物可游离形式或W盐形式存在。本领域技术人员已知许 多化合物类型的药学上可接受的盐及其制备方法。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的 盐，包括送样的化合物碱与无机或有机酸形成的季倭盐。
[0036] 本发明的化合物可形成水合物或溶剂化物。本领域技术人员已知将化合物与水一 起冻干时所形成的水合物或在溶液中与合适的有机溶剂浓缩时形成溶剂化物的方法。
[0037]含有本发明化合物的药物，和一种或多种药学上可接受载体和/或赋形剂的药物 组合物。载体包括如盐水，缓冲盐水，葡萄糖，水，甘油，己醇和它们的结合物。载体或赋形 剂还可W包括本领