一种制备阿米福韦的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于核巧类抗乙肝病毒药物的制备领域，更具体的说是制备抗乙肝病毒药 物阿米福韦的新型方法。
【背景技术】 阳00引阿米福韦（Alamifovir,I)，化学名为2-[2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基）-9H-嚷 岭-9-基]乙氧基甲基麟酸二-Ξ氣乙醋，它是由Mitsubishi-Lilly公司研制的一种新型 抗乙肝病毒化合物，目前进入III期临床研究。阿米福韦抑制皿V的作用机制与其他抗皿V 药物不同，它可W通过抑制蛋白合成的启动反应和组装反应，抑制病毒的复制。体外活性研 究发现阿米福韦对皿V具有选择性抑制作用，其体外活性为拉米夫定的20~80倍，为阿德 福韦的10~20倍，而且对拉米夫定耐药的皿V株也具有抑制作用。体内研究发现，阿米福 韦进入体内后会代谢形成游离酸和单Ξ氣乙醋产物而发挥抗皿V作用。
[0003] 阿米福韦的化学结构式如下：
[0004]
阳00引其分子式为：Ci^oFeNsOsPS
[0006] 分子量：575. 08
[0007] 目前，国内外对阿米福韦的合成研究进行了探索。国外文献：US5840716A; EP0785208Bl;MedChem2002,45,3138;国内文献：贵州医药，2008,32,258;中国药物化 学杂志，2010, 20, 484 ;描述了该类化学物的制备方法。其基本的制备方法如下：
[0008]
[0009] 上述方法可制得阿米福韦，但在制备过程中存在不足之处：整个反应有五步，步骤 较长；反应中设及到160°c高溫反应，生产中不易控制；反应中使用到下酬，下酬存在毒性， 在使用过程中可能会有残留，存在风险等，运些对进一步工业化生产有较大的限制。
【发明内容】
[0010] 本发明目的在于提供一种制备阿米福韦的新型方法，本发明原料和试剂价格便 宜、简单易得，反应条件相对溫和，原料利用率高，产品纯度较好，反应过程对环境影响小， 为规模化生产提供一种可行的方法。
[0011] 根据本发明的一个方面，本发明提供了一种制备阿米福韦的方法，其合成路线如 下：
[0012]
[0013] 包括如下制备步骤：
[0014] 步骤（a) 双化2, 2-Ξ氣乙基）亚憐酸醋为起始原料，与对甲苯横酷氯、多聚 甲醒、Ξ乙胺在甲苯中反应生成化合物（i); 阳01引步骤化）2-氨基-6-氯嚷岭和碳酸乙締醋为原料，在N，N-二甲基甲酯胺中， 经氨氧化钢催化缩合反应生成中间体（II);
[0016]步骤（C):将得到的中间体（II)与步骤a)得到的化合物（i)在N，N-二甲基 甲酯胺中，在叔下醇儀的作用下，缩合反应生成中间体（III);
[0017] 步骤（d):将得到的中间体（III)在；乙胺和N，N-二甲基甲酯胺的存在下与4-甲 氧基苯硫酪生成阿米福韦。
[0018] 根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种制备阿米福韦的方法，包括W下步 骤：
[0019] 步骤（a):将双化2,2-Ξ氣乙基）亚憐酸醋、Ξ乙胺、多聚甲醒溶于甲苯中，揽拌 升溫回流反应化后，停止加热，降至0~5°C，然后加入对甲苯横酷氯，并维持溫度，缓慢滴 加Ξ乙胺，滴加完后于15~25°C下，揽拌反应1化后，停止反应；过滤，取滤液，向滤液中加 入甲苯，分别用水、饱和碳酸氨钢溶液、饱和氯化钢溶液洗涂，无水硫酸钢干燥，过滤，减压 蒸馈除去溶剂即得化合物（i);
[0020] 步骤化）：将2-氨基-6-氯嚷岭、氨氧化钢、碳酸乙締醋溶于DMF中，然后揽拌下 升溫至148~152°C，反应化后停止加热，缓慢降至0~5°C，析出固体，过滤，取滤饼，80°C 下真空干燥得到中间体（II);
[OOW步骤（C):将所得中间体（II)、叔下醇儀加入DMF中，揽拌加热升溫至70°C，反应 化后，继续升溫至80~90°C，然后向溶液中缓慢滴加化合物（i)，比左右滴加完，维持溫 度继续反应化，停止反应降至室溫，并向溶液中加入冰醋酸，减压蒸馈除去溶剂。然后将残 余物溶于二氯甲烧，分别用水、饱和碳酸氨钢溶液、饱和氯化钢溶液洗涂，无水硫酸钢干燥， 过滤，减压蒸馈除去溶剂，得到中间体（III); 阳0巧步骤（d):将上述中间体（III)溶于DMF中，然后加入4-甲氧基苯硫酪、S乙胺， 加热升溫至95~100°C，反应化，停止反应，减压蒸除溶剂；降至室溫后，向残余物中加入异 丙醇，加热升溫至完全溶解后，自然降溫析出固体，并向其中加入异丙酸，冷却至0~5°C， 维持溫度揽拌12h，过滤，并用少量异丙酸淋洗滤饼，将得到的固体于4(TC下真空干燥得到 白色固体化合物（I)，即阿米福韦。
[002引步骤（a)中双化2, 2-S氣乙基）亚憐酸醋：多聚甲醒己乙胺：对甲苯横酷氯的 质量比为 1:0. 5-0. 6:2. 0-2. 4:2. 4-2. 5,优选 1:0. 55:2. 2:2. 4。
[0024] 步骤化）中2-氨基-6-氯嚷岭：碳酸乙締醋：氨氧化钢的用量摩尔比为 1:1. 0-1. 3:0. 05-0. 1，优选 1:1. 1:0. 05。
[00对步骤（C)中，中间体（II):化合物（i):叔下醇儀的用量摩尔比为 1:1. 1-1. 3:0. 7-0. 9,优选 1:1. 2:0. 8。
[00%] 步骤（d)中，中间体（III)理论得量：4-甲氧基苯硫酪乙胺的用量摩尔比为 1:1. 0-1. 3:1. 5-2. 5,优选 1:1. 2:2. 0。
[0027] W上为本发明的操作步骤，依据上述方法可W制备出阿米福韦。该方法相较于已 报道的合成路线，其优点有：整个反应流程仅有四步，且中间体（i)在前期可大量制备，不 受整体反应步骤限制，相较于已报道的路线节省操作时间，减少由于路线的延长而造成的 损失；本发明制备过程中，中间体处理方法简单，节省操作时间和处理损失，总收率较高，达 到60~65%，且产品质量较好稳定提高；该制备方法所使用原料均为常见试剂，且容易购 买，相对于已报道的生产方法，避免使用了下酬，且不会产生舰化物等毒性物质；中间体II 的制备反应条件为DMF回流，溫度较高，其他步骤的反应条件均相对溫和，生产过程中易于 操作。
【具体实施方式】
[0028] 为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合【具体实施方式】，对本 发明进一步详细说明。应该理解，运些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。 阳〇29] 实施例1
[0030] (a)将57. 2g双化2,2-Ξ氣乙基）亚憐酸醋、17. 2gS乙胺溶于343.Og甲苯中， 然后揽拌下向其中加入31. 5g多聚甲醒，揽拌升溫回流反应化后，停止加热，降至0~5°C， 然后加入137. 2g对甲苯横酷氯，并维持溫度，缓慢滴加108.6gΞ乙胺，滴加完后于15~ 25°C下，揽拌反应1化后，停止反应。过滤，取滤液，向滤液中加入57.Og甲苯，分别用150mL 的水、饱和碳酸氨钢溶液、饱和氯化钢溶液洗涂，无水硫酸钢干燥，过滤，减压蒸馈除去溶剂 得到淡黄色油状液体95. 3g即化合物（i)
[0031] (b)将20.0g2-氨基-6-氯嚷岭、0.24g氨氧化钢、11.7g碳酸乙締醋溶于80.0g DMF中，然后揽拌下升溫至148~152°C，反应化后停止加热，缓慢降至0~5°C，析出固体， 过滤，取滤饼，80°C下真空干燥得到黄白色固体21.2g，为中间体（II)，所得中间体（II) 可直接用于下一步反应。中间体（II)可经100-200目硅胶柱层析得到纯品，洗脱剂比例 为二氯甲烧：甲醇=100:1 ~20:1。iH-NMR(300MHz,DMSO-de) :δ3. 88-3. 92 (m, 3H)，4. 36-4 .41 (t, 2H)，6. 31 (s, 2H)，8. 27 (s,IH) 阳0巧 （c)将上述中间体（II)、13.5g叔下醇儀溶于63.6gDMF中，揽拌加热升溫至 70°C，反应化后，继续升溫至80~90°C，然后向溶液中缓慢滴加51. 3g化合物（i)，比左 右滴加完，维持溫度继续反应化，停止反应降至室溫，并向溶液中加入11. 9g冰醋酸，减压 蒸馈除去溶剂。然后将残余物溶于200mL二氯甲烧，分别用lOOmL水、饱和碳酸氨钢溶液、 饱和氯化钢溶液洗涂，无水硫酸钢干燥，过滤，减压蒸馈除去溶剂，得到栋黄色油状液体，为 中间体（III)。 阳〇3引 （d)将得到的中间体（III)溶于112.OgDMF中，然后加入16. 7g4-甲氧基苯硫 酪、20.IgS乙胺，加热升溫至95~100°C，反应化，停止反应，减压蒸除溶剂。降至室溫后， 向残余物中加入lOOmL异丙醇，加热升溫至完全溶解后，自然降溫析出固体，并向其中加入 lOOmL异丙酸，冷却至0~5°C，维持溫度揽拌12h，过滤，并用少量异丙酸淋洗滤饼。将得到 的固体于40°C下真空干燥得到白色固体42.6g化合物（I)，即阿米福韦，总收率62.6%。 m.P. :93. 2°C-95.rC(异丙酸结晶）。1H-NMR(300MHz，CDCI3) :δ3. 69 (S, 3H)，3. 93-4. 00 (m, 4H)，4. 25-4. 40 (m, 4H)，4. 51-4. 54 (m, 2H)，6. 46 (bs, 2H)，6. 99 (d,J= 9.OHz, 2H)，7. 34 (d,J =9.0Hz, 2H), 8.26 (s,IH)。
[0034] 实施例2
[0035] (a)将57. 2g双化2, 2-Ξ氣乙基）亚憐酸醋、17. 2gS乙胺溶于343.Og甲苯中， 然后揽拌下向其中加入31. 5g多聚甲醒，揽拌升溫回流反应化后，停止加热，降至0~5°C， 然后加入137. 2g对甲苯横酷氯，并维持溫度，缓慢滴加108.6gΞ乙胺，滴加完后于15~ 25°C下，揽拌反应1化后，停止反应。过滤，取滤液，向滤液中加入57.Og甲苯，分别用150mL 的水、饱和碳酸氨钢溶液、饱和氯化钢溶液洗涂，无水硫酸钢干燥，过滤，减压蒸馈除去溶剂 得到淡黄色油状液体92. 5g即化合物（i)。
[0036] 化）将20.0g2-氨基-6-氯嚷岭、0. 24g氨氧化钢、11.7g碳酸乙締醋溶于80.0g DMF中，然后揽拌下升溫至148~152°C，反应化后停止加热，缓慢降至ο~5°C，析出固体， 过滤，取滤饼，80°C下真空干燥得到黄白色固体22. 8g，为中间体（II)。
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