用于纯化18f-标记的胆碱类似物的方法

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用于纯化18f-标记的胆碱类似物的方法
【专利说明】用于纯化18F-标巧的胆碱类似物的方法 发明领域
[OOOU 本发明设及用于纯化18F-标记的胆碱类似物的简便方法。该简化允许所述放射 性示踪剂合成的更容易的自动化。 【背景技术】
[0002] 正电子发射断层摄影
[0003] 正电子发射断层摄影(阳T)是成像方法,其用于获得身体中的生理学过程的定 量分子和生物化学信息。目前所用的最常见的PET放射药剂是[18円-氣脱氧葡萄糖 ([18円-FDG),即放射性标记的葡萄糖分子。用[18円-FDG进行PET成像允许使得葡萄糖代 谢可视化并且具有宽范围的临床指征。在正电子发射体中,18F是目前在临床环境应用最广 泛的。由于增加的规定压力,目前放射药剂通常制备在即用盒中组装的单次使用组分上。
[0004] 18F-标记的胆碱类似物(数据来自MICAD数据库) 阳0化]胆碱是细胞膜中憐脂的重要组分。代谢增加的组织将导致增加的胆碱摄取。在 细胞中,胆碱通过胆碱激酶类(CHK)憐酷化为憐酷胆碱,并且在数个生物合成过程之后,最 终整合入憐脂当中狂eiselS.H.,Bluszta_jnJ.K.Qiolineandhumannutrition.Annu RevNutr. 1994;14:269-96.)。因为肿瘤细胞具有高代谢速率,其胆碱摄取是较高的,目 的是满足在其细胞膜中合成憐脂的要求(PodoF.Tumourphospholipidmet油olism.NMR Biomed. 1999 ;12(7) :413-39.)。
[0006] 使用[lie]胆碱的正电子发射断层摄影牌T)已经报告用于脑肿瘤、前列腺 癌、肺癌和食管癌的检测和鉴别诊断中(HaraT. [llC]-cholineand2-deo巧-2-[18円 fluoro-D-glucoseintumorimagingwithpositronemissiontomography.MolImaging Biol. 2002:4(4) :267-73.)。然而,[11 口胆碱具有肝、肾和脾中的高摄取。[18円-标记 的胆碱类似物最初合成为[18円氣乙基胆碱W代替[11幻胆碱作为PET示踪剂,原因在于 11C的物理半衰期较短(HaraT.,化asaM.Automatedsynthesisoffluorine-lSl油eled cholineanalogue:2-fluoroetheyl-dimethyl-2-oxyethylammonium.JNuclMed.1997 ; 38Supplement:44P.)。尽管18F具有更长的半衰期(110分钟),[18円氣乙基胆碱显示在 膀脫中的快速蓄积,使得其较不希望地用于成像前列腺癌和骨盆淋己结。因此,[18円氣 胆碱(FCH)被构思为是比[18F]氣乙基胆碱更佳的生物学类似物(DeGradoT.R.,Coleman R.E. ,WangS..BaldwinS.W. ,OrrM.D. ,RobertsonC.N. ,PolascikT.J. ,Price D.T.Synthesisandevaluationof18F-labeledcholineasanoncologictracer forpositronemissiontomogr曰phy:initialfindingsinprostatec曰ncer.Cancer Res. 2001 ;61 (1) : 110-7.)。FCH阳T研究显示在患前列腺癌、乳腺癌和脑肿瘤患者的恶性 肿瘤中的高摄取值eGradoT.R.,BaldwinS.W.,WangS.,OrrM.D.,LiaoΚ.Ρ.,Ρ??θ血an Η.S. ,ReimanR. ,PriceD.T. ,ColemanR.E.Synthesisandevaluationof(18)F-labeled cholineanalogsasoncologicPETtracers.JNuclMed. 2001 ;42 (12):1805-14;Hara T.,KondoT. ,KaraT. ,KosakaN.Useof18F-cholineandllC-cholineascontrast agents in positron emission tomography imaging-guided stereotactic biopsy sampling of gliomas.JNeurosurg.2003 ;99 (3):474-9.)D 阳007] 合成方法 阳00引标准的方法牵设气态中间体:
[0009] [18円胆碱一般合成自[18円氣漠甲烧和二甲基乙醇胺(DMEA),其放射化学纯 度大于98%并且合成和纯化的放射化学收率(未校正衰变)是大约20-40%。(DeGrado T. R.,Coleman R. E.,Wang S.,Baldwin S. W.,Orr Μ. D.,Robertson C. N.,Polascik T.J.,Price D.T.Synthesis and evaluation of 18F-labeled choline as an oncologic tracer for positron emission tomography: initial findings in prostate cancer. Cancer Res. 2001 :61 (1):110-7.)在D.Kryza等人(化117过加0111过古6(1[18巧 fluorocholine synthesis in the TracerLab MXFDG Coincidence synthesizer. Nucl. Med. Biol. 35(2),2008:255-260)中,[18巧氣胆碱制备如下:用[18巧氣漠甲焼化rCHs巧 使得DMAE N-烷基化,随后在CM柱上纯化。
[0010] FCH合成的又一自动化方法实现如下:形成[18巧S氣甲礦酸氣甲醋,并将[18F] Ξ氣甲礦酸氣甲醋与DMEA在S邱-Pak柱上反应。获得完成化学品需要的总时间是30分 钟。放射化学收率(经衰变校正的)是80%,其放射化学纯度和化学纯度>98%。(Iwata 民.,PascaliC.,BogniA.,FurumotoS.,TerasakiK.,YanaiK.[18F]fluoromethyl triflate,anovelandreactive[18F]fluoromethylatingagent:preparationand applicationtotheon-columnpreparationof[18F]fluorocholine.Appl民adiat Isot. 2002 ;57 (3) :347-52.) 阳011] 备择方法用二甲苯横酸醋作为前体: 阳01引 G.Smith等人(NuclMedBiol. 2011Jan;38(1) :39-51)已经对通过用[18円氣漠 甲烧或[18円甲苯横酸氣甲醋来烷基化有关前体即DMEA来合成[18円氣胆碱进行了比较。 用[18円甲苯横酸氣甲醋来烷基化经证实是最可靠的放射合成路线。 阳01引 在W0 2005/009928中,J.Lim已显示W2-步反应来制备[18F]FCH:用[18F] 氣化物氣化二甲苯横酷基甲烧,随后与[18円氣甲烧甲苯横酸醋和二甲基乙醇胺进 行烷基化反应,其中[18円FCH用二氧化娃Sep-Pak柱纯化(编号WAT023537,Waters Co巧oration,Milford,Μ)。用乙醇和水洗涂柱,除去全部杂质,用2%乙酸洗脱[18円FCH。 用AG4-Χ4弱碱性离子交换树脂柱除去乙酸(143-3341,Bio-RadL油oratories,Inc.,Her cules,CA)。
[0014] G.Pascali等人(Dose-on-demandofdiverse18F-fluorocholinederivatives throughatwo-stepmicrofluidicapproach.Nucl.Med.Biol. 38 巧),2011:637-644)显示 的是,放射性标记步骤导致形成两种[18円-标记种类,其中包括[18円氣甲烧甲苯横酸醋。 尽管该方法使用非气态中间体,并未进行或提出纯化方法来消除该反应路径所导致的杂质 和副产物。B巧erlein等人已经证实第二化合物是[18円-标记的甲苯横酷氣度巧erlein etal,J.L油elCompd.Radiopharm.Vol56 (14), 2013)。
[0015] 最近(Ro化icketal,AppliedRadiationandIsotopes78 (2013) 26-32)展不 的是,在季锭化反应、例如甲烧二甲苯横酸醋与DMAE反应期间在存在冷却的情况下产生杂 质;特别是在进行一锅标记和季锭化的情况下,运些杂质存在于最终产物当中。运些杂质必 须被消除,直至最近施行可靠纯化的仅有方法是高压液相色谱法。
[0016] 待解决的问题
[0017] [18円胆碱已显示是最佳的18F-标记的胆碱类似物。然而,最为广泛使用的用于 该示踪剂的合成路径牵设气相色谱法步骤,也即处理放
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