三唑化合物及其作为γ分泌酶调节剂的用图
【专利说明】Ξ性化合物及其作为γ分泌酶调节剂的用途
[0001] 本发明设及氨基Ξ挫化合物及其药学上可接受的盐。本发明还设及包含运些化合 物的药物组合物、制备运些化合物的方法W及它们作为药物在治疗和/或预防各种Αβ相 关的疾病中的用途。
【背景技术】
[0002]阿尔茨海默病（AD)特殊的主要神经病理学事件是β-淀粉样肤（Αβ)在脑实质 和脑血管中的沉积。许多遗传、生物化学和体内数据证明了Αβ在最终导致AD的病理级联 中的关键作用。患者通常在他们60多岁或70多岁出现早期症状（通常是记忆力减退）。 该疾病的进展伴有渐增的痴呆和Αβ的沉积增加。同样地，微管相关蛋白tau的高度憐酸 化形式在神经元中积累，导致对神经元功能过多的有害影响。关于Αβ和tau病理学之间 的时间关系的现行假说认为：在该疾病的人和动物模型中，Αβ沉积早于tau的聚集。在上 下文中，值得一提的是，介导运一病理学作用的Αβ确切的分子性质是目前重点研究的主 题。最有可能的是，存在一连串的有毒物质，从低量级的Αβ寡聚体到超分子组合体，例如 A0原纤维。
[0003] 该Αβ肤是I型蛋白ΑΡΡ(Αβ淀粉样前体蛋白）的完整片段，所述蛋白广泛表达于 人组织。Αβ可见于血浆、脑脊髓液（CS巧和培养细胞的培养基中，并且Αβ的产生是ΑΡΡ 蛋白水解的结果。存在导致Αβ产生的两种主要的ΑΡΡ裂解，即所谓的β-和丫-裂解。产 生Αβ的Ν-末端的所述β-裂解经跨膜天冬氨酷蛋白酶BACE1催化。产生所述Αβ的C末 端并随后释放该肤的丫-裂解受名为丫-分泌酶的多亚基天冬氨酷蛋白酶的影响。BACE1 和丫-分泌酶在不同位点加工ΑΡΡ，从而形成具有不同长度和异源Ν-和C-末端的A β肤。 本文所描述的发明涵盖了Aβ全部的Ν-末端变体。因此，为了简单起见，所有的Ν-末端变 体将涵盖在名称Αβ中。
[0004] 丫-分泌酶的活性导致许多A0肤的释放，例如A0 37、Α0 38、Α0 39、Α0 40、Α0 42 和Αβ43,其中Αβ40是最常见的。运些肤显示出不同的聚集倾向，且尤其Αβ42易形成寡 聚体和纤维状沉积物。有趣的是，人类遗传学强烈支持Aβ42作为阿尔茨海默病的发病机 制的关键介质的重要作用。事实上，有超过150种不同的导致家族性阿尔茨海默病的突变， 其或者导致产生的Αβ42/40肤的比例增加或者影响Αβ的内在聚集行为。基于运一认识， A0 42 已成为治疗干预AD的主要祀点度eherD，CurrTopMedChem2008 ;8 (1):34-7)。 但是在丫-分泌酶活性水平上祀向A042必须谨慎进行，因为丫-分泌酶催化许多具有重 要生理功能的蛋白的蛋白水解。其中许多底物是Notch受体家族，其信号传导对于许多不 同的细胞命运决定（cell化tedetermination)过程（例如在胚胎发育过程和在成人中） 是必要的。因此，在丫-分泌酶水平降低A042的策略必须与维持Notch信号传导相容。 阳0化]已经提出，可能将丫-分泌酶的干扰与Αβ42产生的降低结合而不会由于减 弱Notch信号传导得到毒副作用。例如，存在运样的报道，其假定丫-分泌酶的变构调 节将A0 42产生降低与Notch信号传导维持相结合（Weggen等人化化re414(6860)， 212-216(2003);Kounnas等人化uron67,769-780(2010);Zettl等人TrendsPharmacol. Sci. 31,402-410(2010))。此外，许多干扰丫-分泌酶和Αβ产生的化合物在W下文 件中提出，例如，W02005/054193、W02005/013985、W02004/073705、W02007/135969、 W02007/139149、W02005/115990、W02008/097538、W02008/099210、W02008/100412、 W02007/125364、W02009/020580、W02009/087127、W02009/103652、W02010/053438、 W02010/132015、W02010/083141、W02010/052199、W02011/006903、W02011/014535、 W02011/092272、W02011/086098、W02011/086099 和W02012/009309。
[0006] 本发明设及抑制Aβ40和Aβ42产生、提高Aβ37和Aβ38水平并维持NotcM言号 传导的新化合物。因此，运些化合物用于预防和/或治疗，例如，阿尔茨海默病（AD)。相比 于已知化合物，所述化合物优选具有改善的药代动力学和药效学性质，例如改善的选择性、 口服给药后改进的吸收、改善的首过效应和更快起效，W及降低的副作用，例如没有或最小 化Notch信号传导减弱。也优选改善对血脑屏障的通过。
【发明内容】
[0007] 本发明设及式（I)化合物，
[0008]
[0009] 其中：
[0010] A为5-或6-元杂芳基环，其包含至少一个氮原子，其中所述5-或6-元杂芳基环 任选被选自下列的一个取代基所取代：Cl3-烷基、Cl3-烷氧基和面素； 柳1 1 ] Rl为氨、C1 3-烷氧基、Cl3-烷基、氯基或面素；
[0012] R2为C1e-烷基（其任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：径基、面 素和氯基）、C3 7-环烷基-Cl3-烷基、杂环基-Cl3-烷基或苯基-Cl3-烷基（其中任意C3 7-环 烷基、杂环基和苯基环任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：氣和。3-烧 基）；和
[0013] R呀PR4各自独立地选自：氨、Cl6-烷基、氣-Cl6-烷基、径基-Cl6-烷基、C3 7-环烧 基、C3 7-环烷基-Cl3-烷基、苯基和苯基-Cl3-烷基；
[0014] 其为游离碱或其药学上可接受的盐，
[0015] 条件是该化合物不是N5- (2-氯苯基）-妒-[3-甲氧基-4- (4-甲基-1H-咪 挫-1-基）苯基]-1-甲基-1H-1，2, 4-Ξ挫-3, 5-二胺。
[0016] 令人惊讶地发现运些化合物，特别是具有连接至亚甲基的芳环或饱和的环烷基环 的R4取代基的化合物，显示出优异的PIC50值。据信对R4-基团改善了Aβ42的选择性，并 可用于减少Aβ42/40肤的比例。预期该化合物具有改善的血-脑通过性，并因此改善了药 代动力学和和药效学性质，例如更快起效和降低的副作用。对于其中R2为更亲水性的醇取 代基的化合物更是如此。
[0017] 在本发明的一个实施方案中，A为5-或6-元杂芳基环，其选自：化晚基、化嗦基、 喀晚基、化嗦基、Ξ嗦基、咪挫基、嚷挫基、异嚷挫基、化咯基、嗯挫基、异嗯挫基、化挫基、Ξ 挫基、四挫基和嚷二挫基，其中该环任选被一个Cl3-烷基取代基所取代。 阳01引在另一个实施方案中，A选自：化晚基、化嗦基、喀晚基、咪挫基、嚷挫基、嗯挫基、 化挫基和Ξ挫基，并且其被一个甲基取代基所取代。
[0019] 在另一个实施方案中，A为咪挫基，其被甲基所取代。在另一个实施方案中，A为 4-甲基-1H-咪挫-1-基。
[0020] 在一个实施方案中，Ri为氨、甲氧基或氯基。在另一个实施方案中，Ri为甲氧基。
[0021] 在一个实施方案中，R2为Cle-烷基，其任选被一个或多个独立地选自下列的取代 基所取代：径基、面素和氯基，或者R2为苯基-C13-烷基。
[0022] 在另一个实施方案中，R2为C1 4-烷基，其任选被一个独立地选自下列的取代基所 取代：径基、面素和氯基，或者R2为苯基-C1 3-烷基，其中苯基任选被一个或多个氣取代基 所取代。
[0023] 在另一个实施方案中，R2为C1 4-烷基，其任选被一个径基取代基所取代，或者R2为 苯基-Cl2-烷基。
[0024]在另一个实施方案中，R2为甲基、2-甲基丙基、2-径基-2-甲基丙基或苄基。
[00巧]在另外的实施方案中，R2为径基-C1 4-烷基或苯基-Cl2-烷基。
[00%] 在优选的实施方案中，R2为径基-C14-烷基，并且最优选地为2-径基-2-甲基丙 基。
[0027] 在另一优选的实施方案中，R2为苯基-C1 2-烷基，并且最优选为苄基。
[0028] 在一个实施方案中，R3和R4各自独立地选自：氨、Cl6-烷基、径基-Cl6-烷基、 〔3 7-环烷基-〔1 3-烷基和苯基-〔1 3-烷基，其中任意〔3 7-环烷基和苯基环任选被一个或多 个独立地选自下列的取代基所取代：氣和。3-烷基。
[0029]在另一个实施方案中，R呀PR4各自独立地选自：氨、Ci3-烷基、径基-Cl4-烷基、 〔3 7-环烷基-〔1 3-烷基和苯基-〔1 2-烷基。
[0030] 在另一个实施方案中，R呀PR4每个独立地为氨、甲基、2-径基-2-甲基丙基、环丙 基甲基或苄基。该苄基优选没有被取代。如W02011/086099中所示，例如实施例50,苯环上 的取代基对受体的结合亲和性具有消极作用。对受体改善的结合性可通过R3或R4取代基 获得，所述取代基包含连接到未取代芳环（例如苯基或环烷基）的至少亚甲基的连接基。
[0031] 在本发明优选的实施方案中，A选自：化晚基、化嗦基、喀晚基、咪挫基、嚷挫基、嗯 挫基、化挫基和Ξ挫基，并且其被一个甲基取代基所取代；
[0032]Ri为氨、甲氧基或氯基；
[0033]R2为C1 4-烷基，其任选被一个独立地选自下列的取代基所取代：径基、面素和氯 基，或者R2为苯基-Cl3-烷基。
[0034]R呀PR4各自独立地选自：氨、C1 6-烷基、径基-Cl6-烷基、C3 7-环烷基-Cl3-烷基 和苯基-Cl3-烷基。
[0035] 在本发明的另一优选实施方案中，A为4-甲基-1H-咪挫-1-基，且Ri为甲氧基。
[0036]在另外的实施方案中，本发明设及式（la)化合物，
[0037]
阳03引其中：
[0039] R2为C1 4-烷基，其任选被一个径基取代基所取代，或者R2为苯基-C1 2-烷基；
[0040] R3为径基-C1 6-烷基、〔3 7-环烷基-Cl3-烷基或苯基-〔1 3-烷基；和
[0041] R4为氨、C1 3-烷基或C3 7-环烷基-Cl3-烷基，其为游离碱或其药学上可接受的盐。
[0042] 在一个实施方案中，本发明设及式（la)化合物，其中R2为径基-Ci4-烷基或苯 基2_烷基。
[0043] 在优选的实施方案中，本发明设及式（la)化合物，其中R2为径基-Cl广烷基，最优 选地R2为2-径基-2-甲基丙基。可通过引入更亲水性的基团（例如醇基团）获得胃肠道 吸收的改善。 W44] 在另一优选的实施方案中，本发明设及式（la)化合物，其中R2为苯基-Cl2-烷基， 最优选为苄基。
[0045] 在一个实施方案中，本发明设及式（la)化合物，其中：
[0046] R2为2-径基-2-甲基丙基；
[0047] R3为环丙基甲基、苄基或2-径基-2-甲基丙基讯 W48] R4为氨、甲基或环丙基甲基。
[0049] 在另一个实施方案中，本发明设及式（la)化合物，其中： 阳050] R2为苄基；
[0051] R3为环丙基甲基、苄基或2-径基-2-甲基丙基讯
[0052] R4为氨、甲基或环丙基甲基。
[0053] 在另一个实施方案中，本发明设及式（I)化合物、或其药学上可接受的盐，所述化 合物选自：
[0054] ·Ν5-(环丙基甲基）-妒-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪挫-1-基）苯基]-1-甲 基-1H-1，2, 4-Ξ挫-3, 5-二胺； 阳化5] · 5-N，5-N-双（环丙基甲基）-3-N-巧-甲氧基-4- (4-甲基-1H-咪挫-1-基）苯 基]-1-甲基-1H-1，2, 4-Ξ挫-3, 5-二胺；
[0056] · 5-N-(环丙基甲基）-3-N-巧-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪挫-1-基）苯 基]-1-(2-甲基丙基）-1H-1，2, 4-Ξ挫-3, 5-二胺；
[0057] · 苄基-3-{巧-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪挫-1-基）苯基]氨