环八肽及其与放射性核素的复合物所生产的药用制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 新发明属于化学药剂工业，设及W进行祀向输送肤载体为基础生产的药剂和放射 性药剂。
[0002] 该发明属于肤结合物，具体而言，是调节各种生物过程的八肤人工合成物，可用于 生产各种诊断和治疗药剂和放射性制剂。
[0003] 肤是一种有机化合物，其分子由α-氨基酸残基通过肤键（酷胺键）相互连接构 成。
[0004] 肤是天然或者人工合成物，含有数十个，几百个或者上千个氨基酸单体链接。多肤 由上百个氨基酸组成，低聚肤由少量氨基酸（不多于10-50个）组成，而寡肤则含有低于10 个氨基酸。
[0005] 肤经常在各种生物有机体内合成，用于调节生理过程。肤的特性主要取决于其一 级结构--氨基酸序W及分子的结构和排列（二级结构）。
[0006] 肤在有机体内形成只需要几分钟的时间，在实验室条件下进行化学合成却是一个 长期的过程，可能需要几天的时间，而研发合成技术工艺则需要几年的时间。但是，尽管如 此，仍然有充足的论据来进行天然肤类似物的合成工作。
[0007] 首先：通过对肤进行化学改性有可能能够确定对其一级结构的假定。正是由于对 一些激素进行实验室人工合成，从而得知了运些激素的氨基酸序。
[0008] 其次：人工合成肤可W更加详细地研究氨基酸序结构与活性之间的关系。为了查 明肤的具体结构与其生物活性之间的关系，进行了大量的实验工作，人工合成了上千种类 似物。结果，最终查明，只需替换肤结构中的其中一种氨基酸就能够成倍扩大其生物活性或 者改变其祀向。而改变氨基酸序的长度可W确定肤活性中屯、和受体作用区段的分布位置。
[0009] 第Ξ:由于改变了原始氨基酸序，使生产药剂成为了可能。研制天然肤类似物可W 查明更加"有效的"分子结构，从而增强或者延长其生物作用。
[0010] 第四：人工化学合成肤有利于节约经济成本。如果使用天然产品制成的药剂，则大 量治疗药剂要昂贵数十倍。
[0011] 在自然环境中发现的活性肤很少，往往只能W纳克计量。而且，从天然来源中分离 和纯化肤的方法并不能完全分离带有反作用或者其他作用的肤的未知氨基酸序。而如果需 要通过人体有机体合成的特殊肤，则只能在实验室中合成。
[0012] 血管紧张肤II由血管紧张素原血浆蛋白质在两种蛋白酶作用下形成，运种生物 活性八肤已为人所知。
[0013] 第一种蛋白质酶高血压蛋白原酶从血管紧张素原的Ν端分离出含有10种氨基酸 的血管紧张肤I。第二种蛋白质酶簇肤酶从血管紧张肤I的C端分离出2种氨基酸，结果形 成了生物活性血管紧张肤II，后者参与调节有机体内的肾上腺素和水盐交换。
[0014] 八肤血管紧张肤II的氨基酸序如下所示：
[0015] Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
[0016] 肤的功能取决于其结构。血管紧张肤I在结构上与血管紧张肤II非常相似（前 者在c端只有两个附加氨基酸），并且没有生物活性。
[0017] 在技术运用中，另一种八肤-奥曲肤（环状肤）也为人所知，运种肤可用于药用化 学。
[0018] 奥曲肤是一种与生长激素抑制素类似的人工合成肤，具有相似的药理活性作用， 但与天然肤相比，其作用较强且持久。与生长激素抑制素相似，奥曲肤可W抑制丘脑下部 生长激素释放激素的分泌W及垂体前叶生长激素和促甲状腺激素的分泌，还能抑制肠胃道 (胃、肠、肝脏和膜腺）有机体分泌的各种激素活性肤（膜岛素、高血糖素、促胃液素、缩胆囊 素、肠血管舒缩肤、膜岛素生长因子-1)和血清素。
[0019] 奥曲肤可W作为药物治疗肢端肥大症和胃膜内分泌系统肿瘤，还可W在膜腺外科 中作为预防病情恶化的有效手段。
[0020] 奥曲肤是一种环状八肤，其结构如下所示：
[0021]
[0022] 其结构特点为：
[0023]-含有两个D型氨基酸；
[0024]-含有二硫环；
[00巧]-C端还原苏氨酸残基（苏氨酸）；
[0026]-大量疏水性芳香族氨基酸。
[0027] 从人工化学合成的角度来看，色氨酸残基对氧化剂和强酸的不稳定性也是很重要 的。可W通过固相肤合成法合成奥曲肤，也可W通过传统的液相肤合成法实现。
[0028] 通过固相肤合成法合成奥曲肤的主要问题与其分子中存在苏氨酸残基有关。苏 氨酸中不含有簇基，导致其不能通过传统方法将第一个氨基酸（C端）与聚合物基体链接 起来。W.B.Edwardsetal.G.Med.Chem. 1994,373749)在其作品中提到，是从通过醋键 链接至聚合物的倒数第二个切s(Acm)残基开始进行的，从而完成了合成。合成后，将聚合 物上的肤氧化为二硫化物，然后通过剩余的苏氨酸对肤基聚合物进行氨解得到了受保护的 扣-T巧(Boc)4Lys(Boc)5,T虹(But)6]-奥曲肤。氨解进行地非常缓慢，所得到的受保护的肤 总共有14 %。
【发明内容】
[0029] 本次申请的新发明的目的是获得另一种八肤，与生长激素抑制素类似，为了能够 生产性能更好的新放射性药剂，W保障对生长激素抑制素受体肿瘤的治疗。
[0030] 因此，所申请的新发明是包含新八肤在内的一组新发明，包括衍生奥曲肤、W此为 基础生产的放射性药剂W及使用放射性药剂生产生长激素抑制素受体肿瘤治疗药剂的方 法。运一组新发明中的其中一项是通式（I)型八肤
[0031]
[0032] 新发明中的环状八肤与已知的符合通式D-Phei-Tyr3 (奥曲肤）的奥曲肤肤类似物 不同，其不同之处在于Lysi替换了D-Phe1。
[0033] 通式I(型）的环状八肤含有末端氨基酸赖氨酸化ys)，能够共价键合馨合基团并 且拥有W下结构（la)和（扣）
[0034]
[0035]X=馨合剂
[0036] 因此，所申请的环状八肤拥有上述氨基酸序的结构，含有能够共价键合馨合基团 的N端氨基酸赖氨酸化ys)，例如D0TA，可用于生产带有放射性核素ιι??η、9°Υ和i"Lu的放 射性药剂。
[0037] 新发明还设及到W公式（I)型与放射性核素ιι??η、9°Υ和i"Lu复合物形式生产的 放射性药剂。从而，放射性药剂可W作为生长激素抑制素受体肿瘤放射性核素疗法的放射 性治疗药剂。新发明同样也设及到W公式（I)型八肤与放射性核素ιι??η、9°Υ和"7Lu复合 物为基础生产的放射性药剂的使用方法W及用于生长激素抑制素受体肿瘤或者转移肿瘤 放射性核素疗法的药剂的生产方法。
[003引同时，按照新发明W公式讯型八肤与放射性核素ιι??η、9°Υ和i"Lu复合物形式生 产放射性药剂时，使用各种不同的馨合剂。而且应该使用该技术领域所熟知的馨合剂。
[0039] 在与W进行祀向输送肤载体为基础制成的放射性药剂和放射性诊断剂相关的技 术领域中，馨合剂可W使用00了4(1，4,7，10-四氮杂环十二烧-1，4,7，10-四簇酸^及该 领域其他众所周知的馨合剂，例如多胺多簇酸馨合剂ΝΟΤΑ、化0、PCTA等众所周知并大范 围用于放射性药剂的馨合剂（请参阅，例如RU233557,RU2010146497,RU2006105644， US4647447,US5362475,ΕΡ230893,W095/24225 等）W及W下文章：BioconjugChem. 2011 Aug17 ;22(8) :1650-62.E；pub2011Jul26.Multivalentbifunctionalchelator scaffoldsforgallium-68basedpositronemissiontomographyimagingprobe design：signalamplificationviamultivalency;BioconjugChem. 2010(Fpubaheadof print}EvaluationofBifunctionalChelatesfortheDevelopmentofGallium-Based Radiopharmaceuticals;等。其中也包括多胺多簇酸和双功能馨合基团：四乙酸衍生物（W 拉下字母表示）：
[0040]册了4(1，4,7-;氮杂环壬烧-1，4,7-;醋酸）；
[0041] 0KCO(1-氧代嚷挫烧簇酸-4, 7,10-Ξ氮杂环十二烧-4, 7,10-Ξ醋酸）；
[0042] 口(：了八(3,6,9，15-四氮杂怕.3.1)十五基-1(15)，11，13-^亚乙基四胺3,6,9-^ 醋酸；
[0043] 之前提到的（ZI0TA)1，4,7，10-四氮杂环十二烧-1，4,7-Ξ醋酸醋。
[0044] 因此，提出的问题可W通过拥有结构（I)的新八肤衍生奥曲肤解决，衍生奥曲肤 拥有生物活性并且有利于生产诊断和治疗药剂，其中也包括W带有各种放射性核素的放射 性药剂复合物的形式使用衍生奥曲肤生产各种放射性药剂。
[0045] 所提出的新发明可W使用相应的示例进行说明，并不受限。
[0046] 通式1型八肤的合成：
[0047] 缩略语表：
[004引 DMF-二甲基甲酯胺
[0049] DIPEA-N，N-二异丙基乙胺
[0050] H0BT-N-强苯赛
[0051] TBTU-四氣棚酸盐2-(lH-苯并Ξ挫-l-yl)-l，l，3,3-四甲基脈
[0052] TFA-Ξ氣醋酸
[0053] Fmoc-巧甲氧幾基
[0054] DCC-二环己基碳二亚胺 [00巧]Trt-S苯甲基
[0056] Boc-叔下氧幾基
[0057] But-叔下基
[0058] P-聚合物
[0059] 进行合成时使用了瑞±己亨Bachem公司的受保护衍生物。使用固相肤合成法合 成公式（I)型八肤类似物。
[0060] 示例1:巧甲氧幾基-屯肤-聚合物合成
[0061] 切S(Trt) -Tyr-D-T巧-Lys-T虹-切S(Trt) -T