系列含氟咔唑类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学、药物化学及药物中间体领域，具体设及系列含氣巧挫类化 合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 细菌耐药性在世界范围内日趋严重和复杂，具有多重耐药基因的"超级细 菌"不断涌现，给细菌感染性疾病的治疗带来了巨大挑战。继耐甲氧西林金黄色葡萄 球菌（Methicillin-resistantStaphylococ州Saureus,简写为MRSA)、耐万古霉素 肠球菌（Vancomycin-resistantElnterococ州Sspp.，简写为VRE)、多重耐药结核杆菌 (Mycobacteriumtuberculosis)等多重耐药菌出现后，2010年8月世界著名医学杂志《The LancetInfectiousDiseases》(《柳叶刀-传染病》）报道了一种携带"新德里金属-0-内 酷胺酶-l"(NewDe化imetallo-0-lactamase-l，简写为NDM-1)耐药基因的新型"超级 细菌"，该"超级细菌"能够耐受除多粘菌素（COlistin)和替加环素（tigecycline)外所有 的抗生素，而多粘菌素具有较大的毒副作用，替加环素的适应症很有限，18岁W下患者不适 用。该耐药基因可通过质粒在异种细菌之间传递，从而使其快速传播和蔓延。此类细菌相 继在世界多国被发现，包括印度、己基斯坦、英国、美国、加拿大和澳大利亚等国家，我国也 于2010年10月宣布检测出携带NDM-I耐药基因的菌株。携带NDM-I耐药基因的"超级细 菌"的出现和报道引起了人们极大的震动和关注，研发新型抗生素迫在眉睫。
[0003]目前上市的或处于临床研发阶段的新抗生素基本上都是对现有抗生素进行结构 修饰，运些新药的母核和原有药物相同或相似，相应的耐药菌往往很快出现，有时一个药物 尚在研发阶段，相应的耐药基因及耐药菌株就已经产生。人们也一直从多个途径努力研发 全新结构的抗生素，但近四十年来，世界范围内几乎没有全新结构的广谱抗生素上市。
[0004]目前，含氣巧挫类的化合物不是很多，其中在巧挫结构一侧的苯环上含一个氣原 子的化合物大约有2000种，一侧苯环上含二个氣原子的化合物大约有100种，一侧苯环上 含=个氣原子的化合物还未见报道，一侧苯环上含四个氣原子的化合物大约有20种。运 些已知的含氣化合物中有相当一部分是结构对称的巧挫，即在巧挫结构两侧的苯环上含有 在位置和数目上相同的氣原子，运是由于运类对称的巧挫相对于不对称的巧挫在合成上更 容易一些。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了系列含氣巧挫类化合物及其制备方法和应用，本发明的系列氣取代 巧挫类化合物多数是不对称巧挫，体外抑菌实验表明，本发明的部分化合物具有抑制野生 型大肠杆菌巧scherichia coli)、金黄色葡萄球菌和枯草芽抱杆菌度acillus subtilis) 等菌株的活性。更重要地，本发明的部分化合物具有抑制携带NDM-I耐药基因的大肠杆菌 和肺炎克雷伯菌化Iebsiella pneumoniae) W及MRSA等"超级细菌"的生物活性。初步毒 理实验表明，选测的具有较好抑菌活性的化合物IId的LDw〉l〇〇〇mg/Kg，化合物IIl的LDw 为595mg/Kg。本发明为研制全新结构的抗菌药物，特别是抑制携带NDM-I耐药基因的"超 级细菌"的药物提供了先导化合物，其合成方法简单，生产成本低，具有较高的开发价值和 应用前景。
[0006] 本发明的目的是通过W下技术方案实现的：
[0007] -系列含氣巧挫类化合物及其在药学上可接受的盐、醋、酷胺或前药，其结构通式 为式1所示，
Ri~RS为下述所列基团中的任意一种，R1~R4取代基至少有一个为F原 子：H,F,Cl,Br,I，OTf,OTs,OH,Y,OY,CH2CH3,CFs,COOH,N02,顧2,NHY,NYz,CO NH2，CONHY，CONHNH2，
Q
[0008] 所述的一系列含氣巧挫类化合物及其在药学上可接受的盐、醋、酷胺或前药，优选 地，其右侧苯环上只含一个氣原子，它们的结构通式为式2所示，
通式2进一步分为两种情况： 情况一，式 2 中R声CH3;R°=H;m= 1-4; Ri2和R为下述所列基团的任意一种： H,Cl,化，I，OTf,OTs,OH,Y,OY,畑2畑3,CFs,COOH,N02,顧2,NHY,NYz,CONHz,CON
情况二，式2中R=CHs且右侧苯环的C4上连有F取代基； Ri2=Ri~Rs;m= 1-4 ; R°为下述所列基团的任意一种：
Rm为下述所列基团的任意一种： F,Cl,Br,I，OTf,OTs,OH,Y,OY,CH2CH3,CFs,COOH,N02,顧2,NHY,NYz,CO NH2，CONHY，CONHNH2，
[0009] 所述的一系列含氣巧挫类化合物及其在药学上可接受的盐、醋、酷胺或前药，优选 地，其右侧苯环上只含二个氣原子，它们的结构通式为式3所示， 通式3进一步分为两种情况：
情况一，式3中右侧苯环上的两个F取代基没有同时连接在C2和C4位置上； RO=H;Ri2=Ri~Rs;m= 1-4 ; Rm为下述所列基团的任意一种： Cl,Br,I，OTf,OTs,Y,OY,CH2CH3,CFs,COOH,N02,NHz,NHY,NYz,CONHz,CON
情况二，式3中右侧苯环上的两个F取代基分别连接在C2和C4位置上； Ri2=Ri~Rs;m= 1-4 ; R°为下述所列基团的任意一种：
Rm为下述所列基团的任意一种： H,Cl,Br,I，OTf,OTs,OH,Y,OY,CH2CH3,CFs,COOH,N02,顧2,NHY,NYz,CO NH2，CONHY，CONHNH2，
ri
[0010] 所述的一系列含氣巧挫类化合物及其在药学上可接受的盐、醋、酷胺或前药，优选 地，其右侧苯环上只含=个氣原子它们的结构通式为式4所示，
其中R=Ri~RS;Rm=Ri~Rs;m= 1-4 ; R°为下述所列基团的任意一种：
[0011] 所述一系列含氣巧挫类化合物及其在药学上可接受的盐、醋、酷胺或前药，优选 地，其右侧苯环上含四个氣原子，它们的结构通式为式5所示，
其中R。=H;R1 2=R1~Rs;m= 1-4 ; Rm为下述所列基团的任意一种： Cl,Br,I，OTf,OTs,OH,Y,OY,畑2抓3,CFs,COOH,N02,顧2,NHY,NYz,CONHz,CON
[0012] 作为只含一个氣原子的结构通式2的一类化合物，结构式如通式6,式中右侧苯环 的1位和4位分别为甲基和氣取代基，2位和3位无取代或有其他取代基，
其中Ri2=Ri~Rs;m= 1-4 ; R°为下述所列基团的任意一种：
Rm为下述所列基团的任意一种： F,Cl,Br,I，OTf,OTs,OH,Y,OY,CH2CH3,CFs,COOH,N02,顧2,NHY,NYz,CO NH2，CONHY，CONHNH2，
具体合成的四种化合物的结构如式10。
[0013]作为只含有二个氣原子的结构通式3的一类化合物，结构式如通式7。式中右侧苯 环的2位和4位分别为二个氣取代基，
其中Ri2=Ri~Rs;m= 1-4 ; R°为下述所列基团的任意一种：
Rm为下述所列基团的任意一种： H,Cl,Br,I，OTf,OTs,OH,Y,OY,CH2CH3,CFs,COOH,N02,顧2,NHY,NYz,CO 6. NH2,CONHY,CONHNH2,
具体合成的15种化合物的结构如式11。
[0014] 作为只含=个氣原子的结构通式4的一类化合物，结构式如通式8。式中右侧苯环 的1位、3位和4位为=个氣取代基，
其中m= 1-4;RmorR=Ri~RS。 ，. 其中R=Ri~RS;Rm=Ri~Rs;m= 1-4 ; R°为下述所列基团的任意一种：
具体合成的7种化合物的结构如式12。 本发明还设及一种制备上述含氣巧挫类化合物的方法，步骤如下：
[0015] 称取Immol的二芳基胺，2. 5mmol的叔下醇钢，0. 5mol%的醋酸钮，20mol%的舰化 亚铜加入到含有揽拌子的4血平底小瓶中，旋紧附有聚四氣乙締垫的带孔瓶盖。用注射器 加入0.SmL二氧六环作为溶剂，将小瓶放置在加热盘的孔中，加热到120°C保持lOh。后将 小瓶从加热盘的孔中取出，冷却至室溫，用水泽灭反应。用二氯甲烧萃取产物，无水硫酸钢 干燥溶液。旋干溶剂，用柱层析方法分离，展开剂为30-60°C的石油酸与乙酸的混合溶剂，体 积比为10:1。得到相应的纯产物，反应方程式见式9。
[0016] 本发明还设及一系列上述通式结构的含氣巧挫类化合物在制备抑制微生物药物 中的应用。所述被此类化合物抑制的微生物的种类包括但不限于携带NDM-I耐药基因的大 肠杆菌和肺炎克雷伯菌及MRSA等"超级细菌"菌株，W及野生型大肠杆菌、金黄色葡萄球菌 和枯草芽抱杆菌等菌株。
[0017] 本发明工作得到了国家自然科学基金项目（NSFC31300067, 21071121，21172188 和21571087)、江苏省高校自然科学研究重大项目（15KJA150004，15KJA180002)的资助。 有益效果
[0018] 本发明提供了含氣巧挫类新