一种叔丁基-2-羰基-8-螺[4.5]癸烷-8-羧酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种叔了基-2-撰基-8-螺[4.引癸焼-8-駿酸的实用性合成方法。
【背景技术】
[0002] 叔了基-2-撰基-8-螺[4.引癸焼-8-駿酸是一种重要的有机合成中间体，CAS: 1250994-14-9。该化合物经常被还原成醇，还原氨化制备氨基，衍生成駿酸等。其合成所需 原料简单易得，经过几步反应就可W得到，产率较高。
[0003] 由该化合物衍生合成的一系列新化合物具有治疗潜力，其合成受到广泛关注。对 于叔了基-2-撰基-8-螺[4.引癸焼-8-駿酸的制备，只有一篇文献报道怔ioorganic & Medicincal Qiemistry Iatters 21(2011) 6538-6544],其中使用到剧毒致癌易爆化合物 N-亚硝基-N-甲基尿素合成。
[0004]因此，需要开发一个原料易得，操作方便安全，反应易于控制，成本低的合成方法。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的：提供叔了基-2-撰基-8-螺[4.引癸焼-8-駿酸的新合成方法，主 要解决现有合成方法存在的原料剧毒、反应不易控制的技术问题。
[0006] 本发明的技术方案；本发明的是W叔了基-2-撰基-7-螺化引壬焼-7-駿酸为 原料与N-甲基-N-亚硝基对甲苯礙醜胺进行反应得到相应的叔了基-2-撰基-8-螺[4.引 癸焼-8-駿酸，产率70% W上，纯度95% W上。
[0007] 具体的操作为；叔了基-2-撰基-8-螺[4.引癸焼-8-駿酸的合成方法，包过W下 步骤；将氨氧化钟水溶液加入到叔了基-2-撰基-7-螺化引壬焼-7-駿酸的四氨巧喃和 甲醇的混合溶液中，然后将N-甲基-N-亚硝基对甲苯礙醜胺溶于甲醇滴加进去，在室温下 揽拌12-24小时，优选反应24小时，后处理得到叔了基-2-撰基-8-螺[4.引癸焼-8-駿 酸。
[000引本发明具体路线如下：
[0009] 本发明的有益效果；本发明反应工艺设计新颖合理，步骤短，原料低毒性，操作安 全，后处理简单。直接萃取产物在有机相，杂质在水层。从而能够很好的分离，得到产品。其 代替文献中的使用的剧毒易爆原料，提高了操作的安全性，而且大大节约了成本。
【具体实施方式】
[0010] 反应式如下：
[0011] 实施例1 ;将质量百分浓度为10%~40%氨氧化钟水溶液（20血)和N-甲基-N-亚 硝基对甲苯礙醜胺9.6克加入到四氨巧喃和甲醇(体积比：10/1~1/10)的混合溶剂里，氮 气保护并且室温（20-3(TC)揽拌30分钟。将叔了基-2-撰基-7-螺化引壬焼-7-駿酸 (8.2g)溶解在300毫升四氨巧喃里，并3(TC滴加到上述的反应液中，然后室温反应24小 时。原料反应完全后，体系冷却至室温，加入醋酸浑灭旋干，然后用己酸己醋溶解（100mL)， 分别用水（100mL)和饱和食盐水（100mL)洗。然后用无水硫酸钢干燥，过滤，减压旋干，通 过柱层析得到叔了基-2-撰基-8-螺[4.引癸焼-8-駿酸（6克，产率；69%)。
[0012] 1 X200359-103-1C 400 MHz Me孤 5 3.614-3.567 (m, 2H), 3.272-3.239 (m, 2H), 2.312-2.272 (m, 2H), 2. 194(s, 2H), 1.919-1.878 (m, 2H), 1.545-1.519 (m, 4H), 1.452(S,9H);LCMS(M-55): 198。 [001引实施例2 ;将质量百分浓度为10%~40%氨氧化钟水溶液（SOmL)加入到叔了 基-2-撰基-7-螺化5]壬焼-7-駿酸（8.2g)四氨巧喃和甲醇(体积比：10/1~1/10)的 混合溶剂里，氮气保护并且室温（20-3(TC)揽拌30分钟，N-甲基-N-亚硝基对甲苯礙醜 胺9. 6克溶解在300毫升四氨巧喃里，并3(TC滴加到上述的反应液中，然后室温反应24小 时。原料反应完全后，体系冷却至室温，加入醋酸浑灭旋干，然后用己酸己醋溶解（100mL), 分别用水（100mL)和饱和食盐水（100mL)洗。然后用无水硫酸钢干燥，过滤，减压旋干，通 过柱层析得到叔了基-2-撰基-8-螺[4.5]癸焼-8-駿酸（3. 6克，产率；42%)。其余同实 施例1。
[0014] 实施例3 ;将质量百分浓度为10%~40%氨氧化钟水溶液（20mL)加入到叔了 基-2-撰基-7-螺化5]壬焼-7-駿酸（8.2g)四氨巧喃和甲醇(体积比：10/1~1/10) 的混合溶剂里，N-甲基-N-亚硝基对甲苯礙醜胺（19.6g)溶解在300毫升水里，并OC滴 加到上述的反应液中，然后室温反应24小时。原料反应完全后，体系冷却至室温，加入醋酸 浑灭旋干，然后用己酸己醋溶解（100血)，分别用水（100血）和饱和食盐水（100血）洗。 然后用无水硫酸钢干燥，过滤，减压旋干，通过柱层析得到叔了基-2-撰基-8-螺[4.引癸 焼-8-駿酸（6. 6克，产率；72%)。其余同实施例1。
[001引实施例4 ;将质量百分浓度为10%~40%氨氧化钟水溶液（20mL)加入到叔了 基-2-撰基-7-螺化5]壬焼-7-駿酸（8.2g)四氨巧喃和甲醇(体积比：10/1~1/10)的 混合溶剂里，N-甲基-N-亚硝基对甲苯礙醜胺（19.6g)溶解在300毫升DMF里，并OC滴 加到上述的反应液中，然后室温反应24小时。原料反应完全后，体系冷却至室温，加入醋酸 浑灭旋干，然后用己酸己醋溶解（100血)，分别用水（100血）和饱和食盐水（100血）洗。 然后用无水硫酸钢干燥，过滤，减压旋干，通过柱层析得到叔了基-2-撰基-8-螺[4.引癸 焼-8-駿酸（6. 6克，产率；70%)。其余同实施例1。
【主权项】
1. 一种叔丁基-2-羰基-8-螺[4.5]癸烷-8-羧酸的合成方法，其特征是，将氢氧化 钾水溶液加入到叔丁基-2-羰基-7-螺[3.5]壬烷-7-羧酸的四氢呋喃和甲醇的混合溶液 中，然后将N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺溶于甲醇滴加进去，在室温下搅拌12-24小时， 后处理得到叔丁基-2-羰基-8-螺[4. 5]癸烷-8-羧酸。2. 根据权利要求1所述的一种叔丁基-2-羰基-8-螺[4. 5]癸烷-8-羧酸的合成方 法，其特征是：反应时间为24小时。
【专利摘要】本发明涉及一种叔丁基-2-羰基-8-螺[4.5]癸烷-8-羧酸的新合成方法。解决既知方法使用剧毒易爆品，原料成本较高不易得到的技术问题。一种叔丁基-2-羰基-8-螺[4.5]癸烷-8-羧酸的合成方法，其特征包括以下步骤：将氢氧化钾水溶液加入到叔丁基-2-羰基-7-螺[3.5]壬烷-7-羧酸的四氢呋喃和甲醇的混合溶液中，然后将N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺溶于甲醇滴加进去，在室温下搅拌12-24小时，后处理得到叔丁基-2-羰基-8-螺[4.5]癸烷-8-羧酸。
【IPC分类】C07D221/20
【公开号】CN105272914
【申请号】CN201410305332
【发明人】钱国磊, 毛延军, 陈琳琳, 周强, 李红, 唐小伍, 杨彩民, 张同心, 孙伟, 于凌波, 何振民, 马汝建, 陈民章, 傅小勇, 王文贵
【申请人】上海合全药业股份有限公司, 常州合全药业有限公司, 上海合全药物研发有限公司
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2014年7月1日