一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物的制作方法

文档序号:9518206阅读:438来源:国知局
一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化学领域,具体地说,涉及一种Ceritinib化合物的制备方法及 其新的中间体化合物。
【背景技术】
[0002] Ceritinib(LDK378,又名;色瑞替尼)是一种ALK抑制剂,用于治疗多种类型的 晚期转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。Ceritinib是一种间变性淋己瘤酶(ALK)酪氨酸激酶 抑制剂,开发用于既往接受过化izotinib(克哇替尼)治疗的ALK+患者,而克哇替尼在 Ceritinib之前是惟一获批的ALK激酶抑制剂。结构式如下式I所示:
[0003]
[0004] Ceritinib由诺华公司开发,于2014年4月29日获抑A批准上市,是抑A批准的 第二个ALK抑制剂,作为ALK阳性非小细胞肺癌特效药,用于克哇替尼耐药或不耐受的患 者。体外试验显示,其ALK抑制效果和克哇替尼比较要高出20倍。一项涉及163例ALK+ 转移性NSCLC患者的临床研究证实了Ceritinib的安全性和疗效,接受Ceritinib治疗的 患者中,有1/2的受试者肿瘤缩小,且该效用能够平均维持7个月。Ceritinib的临床常见 不良反应包括腹泻、恶必、呕吐、腹痛等胃肠道症状,实验室异常情况包括肝药酶、膜酶和血 糖水平增高。
[0005] 中国专利申请CN200780051064. 2公开了一种Ceritinib的制备方法;先W 2-异丙基瑣醜基苯胺和2, 4, 5-H氯嚼巧为原料反应制备得到2, 5-二氯-N- (2-(异 丙基瑣醜基)苯基)嚼巧-4-胺;再W2-氯-4-氣甲苯为起始原料通过硝化制备得到 2-氯-4-氣-5-硝基甲苯,然后与异丙醇反应得到2-氯-4-异丙氧基-5-硝基甲苯,再在 微波照射下反应得到4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)化巧,再经Pt化催化加 氨、Boc保护得到4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基-苯基)-脈巧-1-甲酸叔了醋;最后 4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基-苯基)-脈巧-1-甲酸叔了醋和2, 5-二氯-N-(2-(异 丙基瑣醜基)苯基)嚼巧-4-胺在醋酸铅催化下微波照射反应缩合,硅胶色谱纯化后TFA 脱Boc得到产物。反应路线如下所示:
[0006]
[0007] 现有技术中公开的Ceritinib的合成方法,包括硝化、氨化还原等复杂反应步 骤,而且几乎每步反应均需色谱柱纯化,操作复杂、收率低,合成成本随之升高。同时,当 4- (4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基-苯基)-脈巧-1-甲酸叔了醋和2, 5-二氯-N- (2-(异 丙基瑣醜基)苯基)嚼巧-4-胺在醋酸铅催化下微波照射反应缩合时,反应收率只有 30-40%。因此,需要开发一种简单高效的Ceritinib的制备方法。

【发明内容】

[0008] 本发明的目的是提供一种Ceritinib化合物的制备方法,W及制备Ceritinib的 新的中间体化合物。
[0009] 本发明的Ceritinib化合物的制备方法相比现有技术,无需繁复的柱纯化,具有 操作简单,使用有机溶剂少且对环境友好。同时,新路线合成效率大大提高,得到的中间体 和产品质量优,有关物质低,收率高,适合工业化生产。
[0010] 本发明提供一种如下式4所示的化合物或其盐:
[0011]
[0012] 任选地,式4化合物进一步与所述盐反应制备得到式4化合物的盐。
[0013]根据本发明,所述式4化合物的盐选自酸式盐,例如可W选自硫酸盐、醋酸盐、硝 酸盐、盐酸盐或巧樣酸盐,优选盐酸盐。
[0014]本发明还提供一种式4化合物或其盐的制备方法,其特征在于,所述的化合物或 其盐由下式所示的式7化合物和式6化合物进行反应制得:
[0015]
[0016]进一步地,所述式4化合物或其盐由式7化合物和式6化合物在有机溶剂中,在碱 存在下进行反应。
[0017]在一优选的实施方式中,反应溶剂为有机溶剂中的一种或多种。
[001引在一优选的实施方式中,反应溶剂选自腊类、丽类、醇类、四氨巧喃或DMF;优选己 腊、丙丽、甲醇、己醇、异丙醇、四氨巧喃、DMF的一种或多种。
[0019]在一优选的实施方式中,所述的碱为本领域技术人员常用的有机碱和无机碱。
[0020] 在一优选的实施方式中,所述的有机碱可W选自有机胺,例如H己胺或己二胺;所 述的无机碱选自碳酸盐或碳酸氨盐,例如碳酸钟、碳酸钢、碳酸锥、碳酸氨钢等。
[0021] 本发明还提供上述式4化合物或其盐用来制备Ceritinib化合物或其盐的用途。
[0022] 本发明还发明了一种制备式2化合物的方法,其特征在于,式4化合物或其盐通过 氧化剂氧化制备得到式2化合物,反应式如下:
[0023]
[0024]在一优选的实施方式中,反应溶剂为有机溶剂中的一种或多种。
[0025]在一优选的实施方式中,反应溶剂选自醋类、醇类(如低级脂肪醇)或丽类,例如 己酸己醋、甲醇、己醇、异丙醇、丙丽中的一种或多种。
[0026]在一优选的实施方式中,氧化剂选自双氧水、过氧化苯甲醜、次氯酸、次氯酸钢;优 选双氧水,更优选地氧化剂选自双氧水-己酸溶液。
[0027]根据本发明,所述式4化合物通过本发明上述的方法进行制备。
[0028]本发明还提供一种制备如式1所示的Ceritinib化合物或其盐的方法,由如下式 所示的式2化合物和式3化合物反应制得;
[0030] 具体地,包括:
[0031] (1)式2与式3化合物反应制备式1化合物;任选地,
[0032] (2)化合物与药学上可接受的盐反应获得化合物药学上的盐。
[0033] 在另一实施方式中,式1、式3化合物可W为其盐,优选酸式盐,如硫酸盐、醋酸盐、 硝酸盐、盐酸盐、氨漠酸眼、巧樣酸盐,优选盐酸盐,进一步优选式1、式3的二盐酸盐。
[0034] 在一优选的实施方式中,反应溶剂为有机溶剂中的一种或多种。
[0035] 在一优选的实施方式中,反应溶剂选自醇类或丽类,例如甲醇、己醇、异丙醇、丙丽 或其混合物。
[0036] 根据本发明,所述式2化合物可W通过如上所述的式4化合物氧化制备。
[0037] 根据本发明,所述式4化合物可W通过如上所述的式6化合物和式7化合物反应 制备。
[003引本发明中,式3化合物与式2化合物反应制备式1化合物时,式3化合物中的氨基 优先与式2化合物反应。因而,本发明人发现,式3化合物可W不用进行脈巧环保护即可进 行反应,从而使得与现有技术相比,减少了反应步骤,提高了反应产率。
[0039] 式3化合物的制备可W参见专利CN200780051064的实施例7的步骤1、步骤2 得。其全文引入本文作为参考。
[0040] 优选地,C&rtinib化合物可W通过下式所示的反应路线制得:
[0041]
[0042] 本发明得到产物可W如下HPLC法检测含量:
[0043]色谱柱;5um,C18, 120A,intersia]_-孤S-SP, 150*4.6mm
[0044] 检测波长;254nm柱温;3(TC
[0045] 流动相A;3g/LKH2PO4水溶液 [004引流动相B;己腊
[0047]流速;1.0ml/min,
[0048]梯度:
[0049]
[0050] 本发明提供的Ceritinib化合物的制备方法采用了新的化合物中间体,操作简 便,无需微波反应、无需繁复的柱纯化处理;式2化合物的合成避免了DMF、DMSO高沸点溶剂 的使用,后处理简单,产率大大提高;本发明使用有机溶剂少对环境友好,制备得到的产品 纯度高,适合工业化生产。
【具体实施方式】 [0051]
[0052] 下面通过实施例的方式进一步说明,但本领域技术人员了解,下述实施例不是对 本发明保护范围的限制,任何在本发明基础上做出的改进和变化,都在本发明的保护范围 之内。
[0053] 实施例la式4化合物的制备
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