6-取代-1-((1-取代苯基-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯类化合物及 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种6-取代-1-((1-取代苯 基-1，2, 3-三唑-4-基）甲基）-4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯类化合物及其制备和应用。
【背景技术】
[0002] 现有抗肿瘤药物存在效率低、选择性差、可产生耐药性、治疗窗窄等缺点，防治效 果不甚理想。
[0003]Ertl等人在不限定特定生物靶点的条件下，对一个超过500000个芳杂环结构的 化合物库进行分析发现，这些具有不同生物活性的化合物共享着少数特定的骨架和结构， 4_喹诺酮结构正是其中的一类[JMedChem，2006, 49 (15): 4568-4573]。生物信息学研究 发现，4-喹诺酮类衍生物（基本结构见Figl)除抗菌外，还具有抗肿瘤、抗病毒等其它生物 活性，尤其在抗肿瘤方面备受关注，是近年来研究抗肿瘤化合物的"热点"结构之一。另外， 4_喹诺酮类衍生物对肿瘤细胞的作用靶点呈现多样化，除拓扑异构酶II外，还包括拓扑异 构酶I、CK2蛋白激酶、微管蛋白以及信号转导通路等，呈现出良好的类药性，喹诺酮平面环 与不同的功能基团连接而对不同的生物靶点产生选择性。
[0004]
[0005]Figl喹诺酮平面环
[0006] 1，2, 3-三唑化合物除具有抗菌、抗结核、抗病毒等生物活性外，还具有很好的抗 肿瘤活性，如Miller等将1，2, 3-三唑和芳酰胺结合，合成了系列具有抗肿瘤活性的化合 物[J.Med.Chem.2010,53,3389-3395]。Demchuk等人合成了考布他汀（CA24)1，2,3-三 唑衍生物，部分化合物对多种肿瘤细胞显示出很强抗增殖活性[Bioorganic&Medicinal Chemistry[J]，2014, 22, 738-755]。
[0007] 依据1，2, 3-三唑和喹诺酮类衍生物抗肿瘤特性，设计合成高效低毒的抗肿瘤化 合物具有显著的医学临床意义。
【发明内容】
[0008] 本发明要解决的技术问题是提供新的具有抗肿瘤活性的N-1位被苯基三唑取代、 同时6位被合理修饰的6-取代-1- ((1-取代苯基-1，2, 3-三唑-4-基）甲基）-4-羰基喹 啉-3-甲酸乙酯类化合物，并提供其在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0009] 本发明采取的技术方案如下：
[0010] 通式为如下结构式的6-取代-1-((1-取代苯基-1，2, 3-三唑-4-基）甲基）-4-羰 基喹啉-3-甲酸乙酯类化合物：
[0011]
式中^^馬相同或不同：它们各选自瓜卤 素、硝基、氨基、羟基、CfC4的烷基、CfC4的卤代烷基、CfC4的烷氧基、CfC4的羧基、甲酰基 中的一种。
[0012] 本发明部分优选化合物为：
[0013]a. 6-氯-1-( (1-(4-氯苯基）-1，2,3_三唑-4-基）甲基）-4_羰基喹啉-3-甲酸 乙醋；
[0014]b. 6-氯-1-((1-(4-甲基苯基）_1，2, 3-三唑-4-基）甲基）-4_羰基喹啉-3-甲 酸乙酯；
[0015]c. 6-氯-1-( (1-(4-氟苯基）-1，2,3_三唑-4-基）甲基）-4-羰基喹啉-3-甲酸 乙醋；
[0016]d. 6-氯-1-( (1-(4-硝基苯基）-1，2,3_三唑-4-基）甲基）-4-羰基喹啉-3-甲 酸乙酯
[0017]e. 6-氟-1-( (1-(4-氯苯基）-1，2,3_三唑-4-基）甲基）-4_羰基喹啉-3-甲酸 乙醋；
[0018]f. 6-氟-1-( (1-(4-甲基苯基）-1，2,3_三唑-4-基）甲基）-4-羰基喹啉-3-甲 酸乙酯；
[0019] g. 6-甲基-1-( (1-(4-氯苯基）-1，2,3_三唑-4-基）甲基）-4-羰基喹啉-3-甲 酸乙酯；
[0020] h. 6-甲基-1-( (1-(4-甲基苯基）_1，2, 3-三唑-4-基）甲基）-4_羰基喹啉-3-甲 酸乙酯；
[0021]i. 6-甲基-1-( (1-(4-氟苯基）-1，2,3_三唑-4-基）甲基）-4-羰基喹啉-3-甲 酸乙酯；
[0022] j. 6-甲基-1-((1-(4-硝基苯基）-1，2,3_三唑-4-基）甲基）-4_羰基喹啉-3-甲 酸乙酯；
[0023]k. 6-甲氧基-1-( (1-(4-氟苯基）_1，2, 3-三唑-4-基）甲基）-4_羰基喹啉-3-甲 酸乙酯。
[0024] 制备方法，步骤如下：
[0025] (1)以取代苯胺为原料，与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯缩合制得中间体I，即2_((取 代苯胺）亚甲基）丙二酸二乙酯；
[0026] (2)中间体I经Gould-Jacobs环合制得中间体II，即6_取代_4_羰基喹啉-3-甲 酸乙酯；
[0027] (3)取代苯基叠氮与溴丙炔"ClickChemistry"制得中间体III，即4-溴甲 基-1-取代苯基-1，2, 3-三唑类化合物；
[0028] (4)中间体II与中间体III经N-烷基化反应制得目标产物IV，即6-取 代-1-((1-取代苯基-1，2, 3-三唑-4-基）甲基）-4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯类化合物；
[0029] 前述取代苯胺、中间体I、中间体II、中间体III、取代苯基叠氮的结构通式依次 为：
[0031]合成路线如下，反应式中各取代基所代表基团如前所述：
[0033]具体地，步骤（1)的具体过程如下：取代苯胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯中加入 溶剂1至溶解，加热回流反应2-10h，反应结束后，室温静置，抽滤，重结晶，得中间体I;所述 溶剂1为苯、甲苯、二甲苯、甲醇、丙醇、异丙醇中的一种或它们的混合物。
[0034]较佳溶剂1为甲苯或二甲苯；重结晶溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔 丁醇、苯、甲苯、二甲苯中的一种或它们的混合物，较佳的重结晶溶剂为乙醇、甲醇、丙醇、异 丙醇、正丁醇或叔丁醇中的一种或它们的混合物。
[0035] 具体地，步骤（2)的具体过程如下：中间体I加入溶剂2至溶解，加热回流经 Gould-Jacobs环合反应2-10h，反应结束后，室温静置，抽滤，重结晶，得中间体II;所述溶 剂2为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或二苯醚中的一种或它们的混合物。
[0036] 较佳溶剂2为二苯醚；重结晶溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、正己 烷、二氯甲烷、氯仿或N，N_二甲基甲酰胺中的一种或它们的混合物，较佳的重结晶溶剂为 正己烷、二氯甲烷、氯仿、N，N_二甲基甲酰胺中的一种或它们的混合物。
[0037] 具体地，步骤（3)的具体过程如下：溴丙炔与取代苯基叠氮、催化剂1在溶剂3中 于10-6(TC下"ClickChemistry"反应5-40h，停止反应，室温放置，水洗、抽滤得粗品，重 结晶，得中间体III;所述溶剂3为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙醇、异丙 醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃中的一种和水以体积比1 :〇. 5-2组成的混合溶剂；所述催化 剂1为二价铜与还原剂抗血酸钠的混合物或亚铜，取代苯基叠氮与二价铜及抗血酸钠的摩 尔比为5 :0. 5-2 :1-4,催化剂1为亚铜时，不需加抗坏血酸钠，取代苯基叠氮与亚铜摩尔比 为 5 :0· 5-2。
[0038] 较佳溶剂3为N，N_二甲基甲酰胺、叔丁醇、四氢呋喃中的一种和水组成的混合溶 剂；亚铜为碘化亚铜或溴化亚铜，二价铜为醋酸铜或硫酸铜；重结晶溶剂为乙酸乙酯、甲酸 乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇中的一种或它们的混合物，较佳的重结晶溶剂 为乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或它们的混合物。
[0039] 具体地，步骤⑷的具体过程如下：中间体III与催化剂2以摩尔比1 :0. 1-1的比 例先在溶剂4中10-30°C搅拌l_2h，然后加入摩尔比1 :2-5的中间体II和缚酸剂（及时吸 收反应中产生的氯化氢，有利于反应向正向进行），升温至50-70°C经N-烷基化反应5-20h， 反应结束后，冷却、水洗、抽滤得粗品，硅胶柱层析，得目标产物IV;所述溶剂4为二甲基亚 砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇中的一种或它们的混合物； 所述缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠；所述催化剂2为碘化钠或碘化钾。
[0040] 较佳溶剂4为N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
[0041] 本发明中，溶剂1-4的使用量能保证将各自相应的反应原料溶解即可。
[0042] 本发明所述化合物在抗肿瘤方面的应用，尤其是在制备抗肝癌、抗结肠癌、抗白血 病、抗肺癌、抗宫颈癌药物中的应用。
[0043] 本发明的有益效果：依据1，2,3_三唑和喹诺酮类衍生物抗肿瘤特性，本发明在 N-1位引入苯基取代三唑，同时6位进行合理修饰，提供了一种新的具有抗肿瘤活性喹诺酮 类衍生物；与现有抗肿瘤药物相比，该类化合物对所测细胞株具有抗肿瘤活性；测定结果 显示：与阳性对照物DDP相比，部分化合物表现出了优异抗肿瘤活性，对Η印G2、HT29、HL60 抗肿瘤活性普遍高于或接近对照药物DDP，在抗肿瘤领域有很好的应用前景；本发明制备 过程中的合成方法成本低、步骤简单、反应条件温和、产率高、易于后处理。
【具体实施方式】
[0044] 以下结合具体实施例对本发明所提供的【具体实施方式】、特征进行详述，但本发明 并不局限在下列实施例的范围内。
[0045]取代苯基叠氣按照文献Bioorganic&Me