一类具有1,2,4-恶二唑片段结构的吲哚生物碱及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，涉及一种具有1，2, 4-恶二唑片段结构的吲哚生物碱 及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 神经退行性疾病是一组以原发性神经元变性为基础的慢性、退行性神经系统疾 病，该类疾病主要包括阿尔采末症（Alzheimer'sdisease，AD)、帕金森氏症（Parkinson's disease，PD)等。目前，人口老龄化问题日趋严重，神经退行性疾病的发病率日趋增高，其 中发病率最高的是AD。科学家指出，2025年全球预计将有2200万AD患者，到2050年患者 人数将达4500万。AD已成为老年人群中继心血管病、癌症、中风之后的第四大"杀手"。我 国痴呆发病率与欧美国家接近，神经退行性疾病的老年患者已经超过500万例，其中AD占 到2/3之多。本病已发展成为医疗保健系统的主要负担，并且为社会、患者及家属带来了沉 重的精神和经济压力，将成为21世纪人类要应对的一场"公共健康危机"。
[0003] 神经退行性疾病是多病因、多环节的复杂综合症，在流行病学、病因学、病理学、发 病机制及临床表现上均存在较大差异，迄今为止确切的分子作用机制尚不清楚，为寻找理 想的防治药物带来了很大的困难。然而，这些疾病的发生和发展存在明显的共性，越来越多 的研究提示，氧化应激、机体的物质和能量代谢及其相关的信号通路均出现异常改变，这些 异常现象在神经退行性疾病的发病进程中发挥了非常重要的作用。
[0004] 在多数神经退行性疾病中都能观察到活性氧自由基、羟自由基、超氧阴离子以及 过氧化氢的过量生成。机体内通常存在抗氧化系统对抗氧化应激，然而在神经退行性疾 病患者的中枢神经系统对氧化应激非常敏感，其对防御氧化应激的抗氧化酶作用相比别 的组织差。AD的典型病理学特征之一老年斑的主要成分是β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Αβ)，大量体内外的研究结果提示Αβ具有明显的神经细胞毒性，与氧化应激、物 质能量代谢、线粒体功能的缺损有密切联系，最终导致细胞内活性氧自由基的聚积，神经元 死亡。而另一方面，氧化应激也进一步导致Αβ的聚积，最终加速AD的发病进程。在整体动 物实验中证实，大鼠脑内注射Αβ能诱发空间学习记忆障碍。同样，ro患者脑内氧化应激、 线粒体功能缺损以及兴奋性毒性可能是引起ro发病的诱因并介导了其发病过程。ro患者 脑内出现过氧化氢、超氧阴离子、羟自由基等活性氧过量生成，线粒体电子呼吸链复合物酶 ComplexI活性下降，而ComplexI活性的下降导致机体活性氧水平的升高，最终导致脑内 神经元细胞死亡。
[0005] 影响神经退行性疾病发生发展的另一共同诱因是机体物质和能量供应不足或者 失衡，最主要的表现之一是血管性病变导致的氧糖供应缺乏以及其它物质能量代谢的失 衡。神经退行性疾病的发生发展与老年人群的高发疾病包括糖尿病、肥胖、高胆固醇等这些 外周糖脂代谢异常疾病的发病具有明显正相关性。临床研究也发现在神经退行性疾病发 病早期，大脑糖利用和脑血流均出现明显下降，导致患者关键部位的微循环血流状态发生 变化，限制了脑血流的代偿，使供给脑的氧气、葡萄糖等不足，导致神经元内的能量系统链 的破坏，严重影响细胞内的线粒体功能致使三磷酸腺苷（ATP)的生成下降，该脑区能量供 应不足，其下游的需能信号通路和生物功能受损，这一恶性循环最终导致神经系统物质能 量代谢紊乱，引发神经退行性病变；此外，相当一部份数据提示从源头上遏制线粒体功能异 常，调节机体异常糖代谢、脂肪/胆固醇代谢的药物在神经退行性疾病的治疗过程中都起 到了一定的改善作用，提示调节物质能量代谢可能是有效的干预策略。
[0006] 上述研究表明，氧化应激、物质能量缺乏/失衡以及Αβ毒性在AD等神经退行性 疾病的发病过程中发挥了重要作用。而事实上，针对氧化应激、氧糖缺乏、淀粉样蛋白毒性 的化合物在治疗神经退行经疾病中也取得可喜的进展，其中包括靶向性作用于线粒体的药 物MitoQ已经开始了II期临床研究。因此，从化合物的抗氧化以及改善机体物质能量供应 缺乏或者失衡活性入手，有可能开发出新型、有针对性的治疗神经退行性疾病的药物或药 物候选物。
[0007] 天然产物具有结构复杂和生物活性多样的特点，长期以来在新药和新药先导化 合物的发现中发挥着重要的作用。其中，海洋天然产物与陆地来源的天然产物相比，独 特的海洋环境（高压、高盐、缺氧、避光等）导致了海洋天然产物具有更大的化学及生 物活性多样性。近年来，大量具有神经保护作用的海洋天然产物及其合成类似物被人们 所报道（如]\&^.办邶，2014，12,700-718 ;了.]^(1.〇16111.，2012,55,9312-9330;81〇〇找· Med. Chem. Lett. , 2012, 22, 2226-2229, Bioorg. Med. Chem. , 2006, 14, 17-24；J. Nat. Prod.,2004, 67, 1532-1543等）。
[0008] 我们从中国南海后腿亚纲软体动物Phidianamilitaris中发现具有全新骨架的 phidianidine类吲哚生物碱（Org.Lett. , 2011, 13, 2516-2519)。该类化合物新颖之处在于 它们是首次从自然界中分离得到的具有1，2, 4-恶二唑结构片段的化合物。
[0009]
[0010] 文献报道该类化合物能高选择性抑制多巴胺受体、选择性和高活性的部分激动 μ鸦片受体、且无细胞毒作用，研究结果表明该类化合物对神经系统的某些靶点具有一定 的药理作用，可能在治疗AD、ro和镇痛的药物研发方面具有潜在的应用价值（ACSChem. Neurosci. , 2012, 3, 658-664)〇
[0011] 鉴于phidianidine类吲哚生物碱在治疗神经系统疾病方面具有潜在的应用价 值，因此，本领域尚需对该类化合物进行结构改造，研发出更多具有预防和/或治疗神经退 行性疾病的药物。
【发明内容】
[0012] 本发明的目的在于提供一种新型结构的吲哚类生物碱，对神经系统退行性疾病具 有预防和/或治疗作用。
[0013] 本发明的第一方面，提供一种吲哚类生物碱或其药学上可接受的盐，结构如式I 所示：
[0014]
[0015] 式中，A为C6-C10芳基或C3-C8杂环基；
[0016]η为1-5的整数；
[0017] 各R独立地为氢、羟基、硝基、腈基、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NR^、-C(0) C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环基或C6-C10芳基，
[0018] 其中，&、1?2独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
[0019]所述C1-C8 烷基、C1-C8 烷氧基、-NR^、-C(0)C1-C8 烷氧基、C3-C6 环烷基、C3-C8 杂环基或C6-C10芳基可任选地被选自下组的取代基取代：羟基、氨基、硝基、腈基、卤素、 C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
[0020] 各所述杂环基独立地包含选自下组的一个或两个以上的杂原子：0、S、P和N。
[0021] 在另一优选例中，A为苯基、嘧啶基或四氢吡啶基。
[0022] 在另一优选例中，各R独立地为氢、羟基、卤素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、 羟基取代的C1-C6烷基、-C(0)C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、-NI^RyCS-Ce杂环基、或C1-C4 烷基取代的C3-C6杂环基，
[0023] 其中，1^、1?2独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
[0024] 在另一优选例中，各所述杂环基独立地选自：呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪 唑基、噻唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、嘧啶基、四氢吡啶基、吡咯啉基、二氢吡啶 基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、吡喃基。
[0025] 本发明的第二方面，提供第一方面所述的吲哚类生物碱的制备方法，包括以下步 骤：
[0027] (a)式1化合物与式2化合物进行缩合得到式3化合物；
[0028]
[0029] (b)式3化合物与式4化合物经偶联反应得到式I化合物，
[0030] 其中，各式中札为溴或碘；
[0031]A、R和η的定义如权利要求1所述；
[0032] R3为硼酸基或硼酸酯基。
[0033] 在另一优选例中，所述步骤（a)具有以下一个或多个特征：
[0034] (1)所用的缩合剂为N，Ν'-二环己基碳二亚胺（DCC)、N，Ν'-二异丙基碳二亚 胺（DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐（EDCI)、偶氮二甲酸二乙酯 (DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑（H0AT)、1-羟基苯并三 氮唑（Η0ΒΤ)、0-(7-氮苯并三氮唑）-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸酯（HATU)、苯并三氮 唑-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸酯（HBTU)中的一种或两种以上的组合；
[0035] (2)所述步骤（a)在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、 乙腈、1，4-二氧六环、二氯乙烷、N，N-二异丙基乙胺、水中的一种或两种以上的组合；
[0036] (3)反应温度为0°C~130°C;
[0037] (4)反应时间为6~12小时。
[0038] 在另一优选例中，所述步骤（b)具有以下一个或多个特征：
[0039] (1)所述步骤（b)在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、 三乙胺、苯、N，N-二异丙基乙胺、甲苯、1，4-二氧六环及水中的一种或两种以上的组合；
[0040] (2)所述步骤（b)在钯催化剂催化中进行，所述钯催化剂为四（三苯基膦）钯、二 氯化钯、双（三环己基膦）二氯化钯、双（三苯基膦）二氯化钯（II)、醋酸钯中的一种或两 种以上的组合；
[0041] (3)反应温度为0°C~120°C;
[0042] (4)反应时间为4~24小时。
[0043] 本发明的第三方面，提供一种药物组合物，包含：
[0044] 第一方面所述的吲哚类生物碱或其药学上可接受的盐；以及
[0045] 药学上可接受的载体。
[0046]在另一优选例中，所述药物组合物包含lwt%至96wt%、较佳地为10wt%至 85wt%的第一方面所述的吲哚类生物碱或其药学上可接受的盐，以所述药物组合物的总重 量计。
[0047]在另一优选例中，所述药学上可以接受的载体包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、 明胶、滑石、固体润滑剂、植物油、多元醇、乳化剂、润湿剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化 剂、防腐剂和无热原水。
[0048]本发明的第四方面，提供第一方面所述的吲哚类生物碱或其药学上可接受的盐或 第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备预防和/或治疗神经系统退行性疾病的药 物。
[0049]在另一优选例中，用于所述预防和/或治疗神经系统退行性疾病是通过改善氧化 应激、β-淀粉样蛋白毒性和/或氧糖缺乏诱发损伤实现。
[0050]本发明的第五方面，提供第一方面所述的吲哚类生物碱或其药学上可接受的盐或 第三方面所述的药物组合物的用途，用于：
[0051] (a)制备预防和/或治疗氧化应激诱发神经细胞损伤的药物；
[0052] (b)制备预防和/或治疗β -淀粉样蛋白诱发神经细胞损伤的药物；或
[0053] (c)制备预防和/或治疗氧糖缺乏诱发神经细胞损伤的药物。
[0054]在另一优选例中，所述药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。
[0055]在另一优选例中，所述的吲哚类生物碱或其药学上可接受的盐或所述的药物组合 物，用作神经