一种高纯度普拉曲沙固体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种高纯度普拉曲沙固体及其制备方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 普拉曲沙商品名为Folotyn，具有式（I)所示的结构，化学名称为 (2S)-2-[[4-[(lRS)-l-[(2,4-二氨基喋啶-6-基）甲基]-3-丁炔基]苯甲酰基]氨基] 戊二酸，是首个获批上市的治疗复发性及难治性的外周T淋巴细胞瘤（PTCL)的药物。在美 国每年有约9500名患者发病，被确定为罕见性疾病，Folotyn被指定为孤儿药。FDA通过 快速审批程序批准该药，用于治疗复发性或其它化学疗法疗效不佳的PTCL患者。此外，普 拉曲沙还有其它适应症，包括皮肤T-细胞淋巴瘤（III期）、非何杰金氏淋巴瘤（NHL，I/II 期）、与吉西它滨联用治疗恶性淋巴增生（I/IIa期）、与维它命B12、叶酸添加剂联用治疗 复发或转移的头颈部鳞状细胞癌（II期）、与多西紫杉醇联用治疗钼治疗失败的晚期食道 癌与胃癌（II期）、与顺钼联用治疗不可切除的或转移的食道癌、胃癌或胃食道连接部癌症 (II期）、何杰金氏疾病（II期）、膀胱癌（II期）、乳腺癌（II期）、与硼替佐米联用治疗多 发性骨髓瘤（I期）、与卡钼联用治疗复发的钼敏感性的卵巢癌或初期腹膜癌、与5-氟尿嘧 啶联用治疗实体瘤。
[0003]
[0004] DeGraw等在文献SynthesisandAntitumorActivityofl〇-Propargyl-l〇-dea zaaminopterin,J.MedChem.1993, 36, 2228-2231中公开了普拉曲沙的制备方法，美国专利 US535475UUS6028071中也公开了普拉曲沙及其制备方法。
[0005] 制备普拉曲沙过程中所用到的IN0222 (2, 4-二氨基-6-氯甲基喋啶）或其类似物 具有遗传毒性，目前已通过细菌回复突变试验（AmesTest)确证了IN0222或其类似物的 遗传毒性。因此，欧洲说明书规定，普拉曲沙的生产过程必须将IN0222的含量严格控制在 0· 00013% 以内。
[0006] 虽然W02012061469公开了普拉曲沙的A、B、C三种晶型以及相对应的制备方法，但 是该专利所用的方法为悬浮打浆法转晶，所得产物的纯度均在99. 0%以下，难以满足制药 产业的生产要求。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了一种高纯度的普拉曲沙固体，其特征在于由普拉曲沙粗品在低级烷 基酮的水溶液重结晶制备得到。
[0008] 所述的低级烷基酮为Q~C6烷基酮，优选丙酮、2- 丁酮、2-戊酮或其中一种以上 的混合溶剂，进一步优选丙酮。
[0009] 所述的低级烷基酮与水的体积比为1:3~3:1，优选3:2。
[0010] 所述的普拉曲沙粗品与低级烷基酮的水溶液的质量体积比为lg:l〇〇mL~lg: 10mL,优选lg:55mL~lg:25mL，进一步优选lg:50mL。
[0011] 在某些特定的实施例中，所述的普拉曲沙粗品为普拉曲沙D晶型。
[0012] 本发明的另一方面提供了一种制备高纯度的普拉曲沙固体的方法，其特征在于将 低级烷基酮的水溶液加热至50°C~80°C，加入普拉曲沙粗品，搅拌溶清后，冷却析晶，过 滤，干燥。
[0013] 所述的低级烷基酮为Q~C6烷基酮，优选丙酮、2-丁酮、2-戊酮或其中一种以上 的混合溶剂，进一步优选丙酮。
[0014] 所述的低级烷基酮与水的体积比为1:3~3:1，优选3:2。
[0015] 所述的普拉曲沙粗品与低级烷基酮的水溶液的质量体积比为lg:l〇〇mL~ lg: 10mL,优选lg:55mL~lg:25mL，进一步优选lg:50mL。
[0016] 所述的加热的温度优选55°C~60°C。
[0017] 在某些特定的实施例中，所述的普拉曲沙粗品为普拉曲沙D晶型。
[0018] 在某些特定的实施例中，进一步采用乙醇、乙腈洗涤过滤所得的滤饼，并在60°C 下，-〇· 09~-〇·IMpa下干燥。
[0019] 本发明中的制备方法，可以对投料顺序做出调整，包括但不限于"向低级烷基酮水 溶液中加入普拉曲沙粗品"、"向普拉曲沙粗品中加入低级烷基酮水溶液"或"向低级烷基酮 水溶液中分批次加入普拉曲沙粗品"。
[0020] 本发明中的制备方法，可以对投料与加热顺序做出调整，包括但不限于"将低级烷 基酮的水溶液加热至50°C~80°C，加入普拉曲沙粗品"、"将普拉曲沙粗品加入低级烷基酮， 再加热至50°C~80°C"。
[0021] 典型地，本发明的一个具体实施例的高纯度的普拉曲沙晶体的X-射线粉末衍射 光谱用2Θ值和相对强度表示为：
[0023]
[0024] 典型地，本发明的另一个具体实施例的高纯度的普拉曲沙晶体的X-射线粉末衍 射光谱用2Θ值和相对强度表示为：
[0026] 典型地，本发明的另一个具体实施例的高纯度的普拉曲沙晶体的X-射线粉末衍 射光谱用2Θ值和相对强度表示为：
[0028] 非限制性地，本发明提供的高纯度普拉曲沙晶体的一个典型实例的差示扫描量热 (DSC)测量图在约237. 9°C处有吸收峰。
[0029] 非限制性地，本发明提供的高纯度普拉曲沙晶体的一个典型实例的差示扫描量热 (DSC)测量图在约238. 8°C处有吸收峰。
[0030] 非限制性地，本发明提供的高纯度普拉曲沙晶体的一个典型实例的差示扫描量热 (DSC)测量图在约239. 1°C处有吸收峰。
[0031] 本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其中包含治疗有效量的上述高纯度普 拉曲沙固体。
[0032] 本发明的另一方面提供了上述高纯度普拉曲沙固体或上述药物组合物在制备用 于预防或治疗肿瘤的药物中的用途；优选其在制备用于预防或治疗复发性及难治性的外周 T淋巴细胞瘤的药物中的用途。
[0033] 本发明中，除特殊指定外，所使用的乙醇均为无水乙醇。
[0034] 本发明中，普拉曲沙粗品包括但不限于通过"SynthesisandAntitumor Activityofl〇-Propargyl-l〇-deazaaminopterin，'J.Med.Chem. 1993, 36:2228-2231. "、 TO2012061469所公开的普拉曲沙制备方法制备得到的产品。
[0035] 本发明中，IN0222 (2, 4-二氨基-6-氯甲基喋啶）或其类似物指2, 4-二氨基-6-氯 甲基喋啶、2, 4-二氨基-6-氟甲基喋啶、2, 4-二氨基-6-溴甲基喋啶或2, 4-二氨基-6-碘 甲基喋啶。
[0036] 本发明中，依据中国药典2010版附录IXF，样品的X-射线粉末衍射光谱在下述 条件下测定，仪器及其型号：D/Max-RA日本RigakuXMiniFlexIIX-射线粉末衍射仪；射 线：单色Cu-Κα射线;扫描方式：Θ/2Θ，扫描范围：0-40°电压：30Kv，电流 15mA;检测环境条件：温度：23. 9°C，湿度：38. 6%。
[0037] 本发明中，依据中国药典2010版附录WQ，DSC光谱在下述条件下测定，检测仪 器：MettlerToledoDSC1 ;测试条件：10°C/分钟的速度从80°C加热至300°C;检测；检测 环境条件：室温：21°C，湿度：50%。
[0038] 需要说明的是，在X-射线粉末衍射光谱（XRD)中，由晶体化合物得到的衍射谱图 对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带（尤其是在低角度）的相对强度可能会因为晶 体条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强 度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的 相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误 差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的 标定等，峰的位置可以移动，2Θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种结晶结 构时，应该将此误差考虑在内。在XRD图谱中通常用2Θ角或晶面距d表示峰位置，两者之 间具有简单的换算关系：d=λ/2??ηθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长，Θ 为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度 误差可能较大。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线 的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体 是特征性的。
[0039] DSC测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温 度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5°C 之内，通常在约:3°C之内，当我们说一个化合物具有一给定的DSC峰或熔点时，这是指该DSC峰或熔点±5°C。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不 同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在 更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相 关。
[0040] DSC测得的熔点越高，表明晶体稳定性越高，在制剂及储存过程中稳定性越高，不 容易分解，不易产生具有毒副作用的杂质；可以保障药品的安全性和有效性。
[0041] 本发明提供的高纯度普拉曲沙固体具有纯度高、单杂含量低、熔点高、稳定性好等 优点；本发明提供的高纯度普拉曲沙固体未检测到IN0222 (2, 4-二氨基-6-氯甲基喋啶） 或其类似物，不具有遗传毒性，具有更高的安全性；同时本发明提供的高纯度普拉曲沙固体 在加速试验中亦表现出良好的稳定性与安全性。
[0042] 本发明提供的高纯度普拉曲沙固体的制备方法简单，溶剂价廉易得，结晶条件 温和，适合工业化生产。本发明提供的高纯度普拉曲沙固体的制备方法能够有效去除 IN0222(2, 4-二氨基