一种化合物晶型的制作方法

文档序号:9518257阅读:363来源:国知局
一种化合物晶型的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化合物晶型。
【背景技术】
[0002] 对于同一种化合物来说,通常会有两种或多种不同的结晶状态,而不同的晶型则 通常会表现出不同的生物利用度、溶出度、溶解速率、稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流 动性等。因此,对于药物而言,研制出溶解性和稳定性更好的晶型具有非常重要的意义。

【发明内容】

[0003] 本发明的目的在于提供一种新的化合物及其新晶型。
[0004] 本发明提供了如式1所示的化合物,
[0005]
[0006]本发明提供了式1所示化合物的晶型I,
[0007]
[0008] 该晶型为单斜晶系,空间群为P2i,晶胞参数为a=10.3943(10)A,α= 90.00°, b=14.0614(10)A,β= 75.971 (9)。,G=l3.f787(l3)A,γ= 90.00。,Ζ= 2,晶胞体积 为 1982.2(3)Α3。
[0009] 进一步地,所述晶型的熔点为165-166°c。
[0010] 进一步地,所述晶型中式I化合物的ee值在95%以上,优选为99%。
[0011] 本发明还提供了上述晶型I的制备方法,它包括如下操作步骤:
[0012]
[0013] 向烯丙基取代的四氢吡喃醇化合物5t的无水乙腈溶液中加入单质 碘I2(152. 3mg,0. 6mmol),碳酸氢钠NaHC03(50. 4mg,0. 6mmol)以及碘化钾 ΚΙ(3. 3mg,0. 02mmol). 0°C下搅拌4小时,向其加入乙酸乙酯(20mL)以及硫代硫酸钠饱和水 溶液(30mL).将分离得到的水相用醚(3X10mL)萃取并和所得有机相溶液共同蒸馏旋干。 所得残留物通过硅胶柱层析法(石油醚:乙酸乙酯=20:1),薄层检测,取目标物洗脱部位, 除去溶剂,加入正己烷,超声并同时用钢刀进行捣碎,向其中缓慢滴加乙酸乙酯直至固体颜 色纯白,抽滤得到纯品。将纯品置于干净试管中,加入尽量少乙酸乙酯使其溶解,再缓慢滴 加正己烷至溶液刚好浑浊,加热溶液至澄清,将试管置于阴凉通风处至结晶析出。
[0014] 其中,所述化合物5t由如下方法制备得到:
[0016]
外消旋体;
[0017] R1选自苯环,R2选自乙基,R3选自
[0018] 具体操作步骤如下:
[0019] 式1所示硝基烯烃和式2所示羰基化合物在DMAP存在下,以MeCN做溶剂,室温搅 拌得到MBH加成产物rac-3 ;接着一锅法加入式4所示醛、催化剂和冰醋酸,室温下进行反 应,用TLC监测至反应结束,浓缩并经硅胶柱层析,PE/EA= 10 :1洗脱分离得到MBH产物 (S) -3和式5所示手性四氢吡喃醇产物;所述催化剂选自N,N-二苯基脯氨醇硅醚、L-脯氨 醇或L-脯氨酸。
[0020] MBH即贝里斯-希尔曼反应。
[0021 ] 进一步地,式1所示硝基烯烃:式2所示羰基化合物:DMAP:式4所示酸:催 化剂:冰醋酸=〇· 5-1.Ommol: 1.Ommol:0· 05-0. 2mmol:1.0-2.Ommol:0.1-0. 3mmol: 0. 1-0. 2mmol;优选地,式1所示硝基烯烃:式2所示羰基化合物:DMAP:式4所示酸:催化 剂:冰醋酸=〇· 5mmol: 1.Ommol:0. 05mmol: 1.Ommol:0.lmmol:0.lmmol〇
[0022] 本发明还提供了上述化合物或晶型在制备治疗抗细菌或抗肿瘤的药物中的用途。
[0023] 进一步地,所述细菌为葡萄球菌;优选的,所述葡萄球菌为金黄色葡萄球菌或表皮 葡萄球菌。
[0024] 进一步地,所述肿瘤为肺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、白血病。
[0025] 本发明式1化合物晶型,具备一定的抗菌和抗肿瘤活性,所得晶型引湿性不明显, 稳定性良好,为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大便利。
[0026] 以下通过【具体实施方式】对本发明作进一步的详细描述,但并不限制本发明,本领 域技术人员可以根据本发明作出各种改变和变形,只要不脱离本发明的精神,均应属于本 发明所附权利要求的范围。
【附图说明】
[0027] 图1本发明晶型I的立体结构投影图。
【具体实施方式】
[0028] 实施例1化合物5t的制备
[0030] 硝基烯烃1 (0. 5mmol)和具有活性的羰基化合物2 (1.Ommol)在 DMAP(6.lmg,0. 05mmol)的存在下,以MeCN做溶剂,室温搅拌30min得到MBH加成产物 rac-3。接着一锅法加入酸4(1.Ommol),N,N-二苯基脯氨醇娃醚(32. 5mg, 0.lmmol)和冰醋 酸(6.0mg,0.lmmol)。反应在室温下进行,用TLC监测反应进程。浓缩并硅胶柱层析(PE/ EA= 10 :1)先后分离得到MBH产物⑶-3和手性四氢吡喃醇产物5。
[0031] 反应式中所述R1~R3基团,均根据5t化合物结构进行选择,所得化合物如下:
[0033] 7. 31-7. 22 (m, 3H), 7. 12 (d,J= 7. 2Hz, 2H), 5. 39 (dd,J= 6. 8Hz,J= 4. 0Hz, 1H), 5. 23 (dd,J= 10. 0Hz,J= 6. 0Hz, 1H), 5. 10 (d,J= 5. 6Hz, 1H), 4. 76 (d,J= 9. 6H z, 1H), 4. 29-4. 22 (m, 2H), 4. 00-3. 84 (m, 1H), 3. 30 (t,J= 11. 2Hz, 1H), 2. 80-2. 73 (m, 1H), 1 ? 50(s, 3H), 1. 40(s, 3H), 1. 24(t,J= 7. 2Hz, 3H)ppm;碳谱13CNMR(100MHz,CDC13) :δ= 16 7. 94, 137. 74, 137. 22, 128. 63, 128. 08, 127. 74, 121. 13, 97. 12, 89. 30, 68. 95, 62. 31, 47. 24, 44. 25, 25. 72, 18. 31, 13. 85ppm;高分辨质谱ESIHRMS:计算值C1SH23N06+Na372. 1423,实测 值 372. 1419.
[0034] 实施例2式1化合物的制备
[0035]
[0036] 向烯丙基取代的四氢吡喃醇化合物5t的无水乙腈溶液中加入单质 碘I2(152. 3mg,0. 6mmol),碳酸氢钠NaHC03(50. 4mg,0. 6mmol)以及碘化钾 ΚΙ(3. 3mg,0. 02mmol). 0°C下搅拌4小时,向其加入乙酸乙酯(20mL)以及硫代硫酸钠饱和水 溶液(30mL).将分离得到的水相用醚(3X10mL)萃取并和所得有机相溶液共同蒸馏旋干。 所得残留物通过硅胶柱层析法(石油醚:乙酸乙酯=20:1),薄层检测,取目标物洗脱部位, 除去溶剂,加入正己烷,超声并同时用钢刀进行捣碎,向其中缓慢滴加乙酸乙酯直至固体颜 色纯白,抽滤得到纯品。将纯品置于干净试管中,加入尽量少乙酸乙酯使其溶解,再缓慢滴 加正己烷至溶液刚好浑浊,加热溶液至澄清,将试管置于阴凉通风处至结晶析出。
[0037] 计算收得白色固体四氢吡喃醇产物75.lmg(收率79% ),通过高效液相手性 CelluCoat色谱柱测得其ee值为99% (15%异丙醇/正己烷,lmL/min),UV220nm,t_OT = 21. 55min,tnajOT = 29. 26min.熔点 165-166°C;旋光值[a]D2〇-151. 4(c= 0· 12inCH2C12); 氢谱1HNMR(400MHz,CDC13) :δ= 7. 39-7. 31 (m,3H),7. 27(d,J= 7. 6Hz,2H),5. 44(d,J =8.0Hz,1H) ,5.27-5. 20 (m,2H) ,4.21 (dd,J= 14.4Hz,J= 7. 2Hz,2H) ,3.85 (d,J= 12.0Hz,1H) ,3.75 (t,J= 11.2Hz,1H) ,2.37-2. 29 (m,1H), 1.51 (s,3H), 1.37 (s,3H), 1.27(t ,J= 7. 2Hz, 3H)ppm;碳谱13CNMR(100MHz,CDC13) :δ= 167. 32, 134. 32, 128. 92, 128. 63, 1 28. 45, 99. 78, 86. 28, 84. 87, 73. 86, 62. 40, 52. 10, 45. 47, 30. 92, 26. 72, 25. 81,13. 83ppm;高 分辨质谱ESIHRMS:计算值C1SH22IN06+Na498. 0390,实测值 498. 0387.
[0038] 表1X-单晶衍射晶体结构数据
[0039]
[0040] 以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
[0041] 下述试验中,受试药均运用DMS0溶解配制浓度。
[0042] 试验例1抗癌活性研究
[0043] 采用MTT法,测定本发明化合物6t的抗癌活性,结果见下表:
[0044]表2
[0045]
[0046] 注:上述活性数值为抑制率,如数值为0. 87则药物在该浓度下的抑制率为87%。
[0047] 由上述结果可知,本发明化合物晶型对人肺癌细胞、前列腺癌细胞、白血病、腺癌 等有一定的抑制作用。
[0048] 试验例2抗菌活性
[0049] 采用MTT法,测定本发明化合物6t的抗菌活性,结果见下表:
[0050] 表3
[0051]
[0052] 标注:空白表示没有活性。
[0053]经试验表明,本发明制备的化合物,具备一定的抗菌和抗肿瘤活性,所得晶型引湿 性增加不明显,稳定性良好,为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大便利。
【主权项】
1. 如式1所示的化合物,2. 式1所示化合物的晶型I,其特征在于:该晶型为单斜晶系,空间群为P2i,晶胞参数为8=10.3943(10)/^,α = 90. 00°, b=14.0614(10)A,β = 75.971 (9)。,e=13,9787(13)A,Υ = 90.00。,Ζ = 2,晶胞体积 为 1982.2(3)灵3。3. 根据权利要求2所述的晶型I,其特征在于:所述晶型的熔点为165-166°c。4. 根据权利要求2所述的晶型I,其特征在于:所述晶型中式I化合物的ee值在95% 以上,优选为99%。5. 权利要求2-4任意一项所述晶型I的制备方法,其特征在于:它包括如下操作步 骤:向烯丙基取代的四氢吡喃醇化合物5t的无水乙腈溶液中加入单质碘、碳酸氢钠以及 碘化钾,〇°C下搅拌4小时,向其加入乙酸乙酯以及硫代硫酸钠饱和水溶液,将分离得到的 水相用醚萃取并和所得有机相溶液共同蒸馏旋干;所得残留物通过硅胶柱层析法,以石油 醚:乙酸乙酯=20:1洗脱,薄层跟踪,取目标物洗脱部位,除去溶剂,加入正己烷,超声并同 时捣碎,向其中缓慢滴加乙酸乙酯直至固体颜色纯白,抽滤得到纯品;取纯品,加入乙酸乙 酯使其溶解,再缓慢滴加正己烷至溶液刚好浑浊,加热溶液至澄清,将试管置于阴凉通风处 至结晶析出。6. 根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于:所述化合物5t由如下方法制备得 到:R1选自苯环,R2选自乙基,R3选自 具体操作步骤如下: 式1所示硝基烯烃和式2所示羰基化合物在DMAP存在下,以MeCN做溶剂,室温搅拌得 到MBH加成产物rac-3 ;接着一锅法加入式4所示醛、催化剂和冰醋酸,室温下进行反应,用 TLC监测至反应结束,浓缩并经硅胶柱层析,PE/EA= 10 :1洗脱分离得到MBH产物(S)-3和 式5所示手性四氢吡喃醇产物;所述催化剂选自N,N-二苯基脯氨醇硅醚、L-脯氨醇或L-脯 氨酸。7. 根据权利要求6所述的合成方法,其特征在于:式1所示硝基烯烃:式2所示羰 基化合物:DMAP :式 4 所不酸:催化剂:冰醋酸=0· 5-1. Ommol: 1. Ommol :0. 05-0. 2mmo1 : 1.0-2· Ommol :0.1-0. 3mmol :0.1-0. 2mmo1 ;优选地,式1所不硝基烯煙:式2所不撰基化合 物:DMAP :式 4 所不酸:催化剂:冰醋酸=0· 5mmol: 1. Ommol :0. 05mmol : 1. Ommol :0. lmmol : 0.lmmolo8. 权利要求1-4任意一项所述化合物或晶型在制备治疗抗细菌或抗肿瘤的药物中的 用途。9. 根据权利要求8所述的药物,其特征在于:所述细菌为葡萄球菌;优选的,所述葡萄 球菌为金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌。10. 根据权利要求8所述的药物,其特征在于:所述肿瘤为肺癌、前列腺癌、非小细胞肺 癌、白血病。
【专利摘要】本发明提供了一种新的化合物及其新晶型。本发明式1化合物晶型,具备一定的抗菌和抗肿瘤活性,所得晶型引湿性不明显,稳定性良好,为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大便利。
【IPC分类】A61K31/35, C07D493/04, A61P35/02, A61P35/00, A61P31/04
【公开号】CN105272991
【申请号】CN201410415634
【发明人】彭成, 韩波, 谢欣, 黄维, 李想, 杨磊, 冷海军, 王彪, 赵倩
【申请人】成都中医药大学
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2014年8月21日
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