制备4-((1r,2s,5r)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺基)哌 ...的制作方法
【专利说明】制备4- ((1R, 2S, 5R) -6-(苄氧基）-7-氧代-1,6-二氮杂双 环[3. 2. 1]辛烷-2-甲酿胺基）脈啶-1-甲酸叔丁基酯 发明领域
[0001] 本发明涉及N-保护的6-(哌啶-4-基氨基甲酰基）哌啶-3-基磺酸酯的制备 方法。这些磺酸酯适合于用作中间体，通过一系列的其它方法步骤，这种中间体用于合成 7_氧代-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺和酯。本发明还涉及制备β内酰胺酶抑 制剂（2S，5R)-7-氧代-Ν-哌啶-4-基-6-(硫酰氧基（sulfoxy))-l，6-二氮杂双环[3. 2. 1] 辛烷-2-甲酰胺的最终方法步骤。
[0002] 发明背景 某些7-氧代-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺是β-内酰胺酶的抑制剂， 并且当与β-内酰胺抗生素结合使用时，可以有效治疗细菌感染。参见，例如，国际专利申 请公开W02009/091856,它公开了 7-氧代-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺，以 及由包含酰胺侧链的酮氧化锍鐵叶立德（内鐵盐，ketosulfoxoniumylide)中间体合成 它们的方法，其中，使用Ir、Rh或Ru催化剂，叶立德中间体被环化为5-氧代-哌啶-2-甲 酰胺。类似地，Baldwin等人公开了在铑催化剂的存在下，内酯衍生的β-酮氧化锍鑰叶 立德（ketosulfoxoniumylide)转化为β-氧代氮杂环。参见，Baldwin等人，1993，J 18:1434-1435。Mangion等人公开了铱催化的氧化锍鐵叶立 德（sulfoxoniumylide)的X-H嵌入（例如，N-H嵌入）。参见，Mangion等人，2009，（5/芯 11:3566-3569 和Mangion等人，2011，（?%Zeii. 13:5480-5483。
[0003] 美国专利申请公开US2003/0199541公开了制备氮杂双环化合物的方法，它用作 药物，尤其是杀菌剂。国际专利申请公开W02008/039420公开了用作β-内酰胺酶抑制剂 的某些7-氧代-2, 6-二氮杂双环[3. 2. 0]庚烷-2-甲酰胺的制备方法。
[0004] 国际专利申请公开W02010/126820公开了Ν-保护的氧代-氮杂环烷基甲酸的烷 基酯的制备方法。这些酯可以用作合成7-氧代-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰 胺和酯的中间体。
[0005] 本发明概述 本发明提供了制备式III化合物的方法
所述方法包括： (Β)使式II的内酯
与式II-Am的氮杂环烷基胺接触：
而后在叔胺碱的存在下，与式II-Su的磺酰卤接触： R4-S02ff(II-Su) 获得式III的化合物，其中： PS1是第一个胺保护基，它与所连接的氨基氮形成氨基甲酸酯、苄胺或磺酰胺；pw是第二个胺保护基，选自：（i)氨基甲酸酯，和（ii)苄胺； k是等于0、1或2的整数； R2和R3定义如下： (a)R2是H、C丨6烷基、-0-C丨6烷基、-Ο-Si(-C丨6烷基）3或-Ο-Si(-C丨6烷基）（-苯基）2， 每个R3独立地是Η或Ci6烷基；或 (b) 替代地和条件是，k是1或2,R2和邻近于R2的R3以及各自相连接的碳原子一起 形成任选被1至3个取代基取代的C5 7环烷基，每个取代基独立地是Ci6烷基、-0-Ci6烷 基、-Ο-Si(-Q6烷基）3或-Ο-Si(-Ci6烷基）（-苯基）2;任何其它的R3是Η或Ci6烷基； R4是： (1)任选被1至3个取代基取代的苯基，每个取代基独立地是Q4烷基、Ci4卤代烷 基、-0-Q4烷基、-O-Ci4卤代烷基、Cl、Br、F或N02; ⑵C14烷基；或 (3)C14卤代烷基； R5是氛或Ci3烷基； R6和R8独立地是H、C丨3烷基、-0-C丨3烷基或-N(-C丨3烷基）2; 每个R7和R9独立地是Η或Ci6烷基； W是卤素；p是0、1或2 ; q是0、1或2 ; p+q=0、1、2 或 3。
[0006]化合物III可以用作在与一系列其它步骤（如下所述）组合的汇集合成7-氧 代-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺和2-甲酸酯（其可以用作β-内酰胺酶抑 制剂（BLI))中的中间体。使用化合物III，还提供了更好的灵活性，这是因为，它为适合于 用作BLI的7-氧代-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-2-甲酸酯提供了更直接的途径。相 比于Mangion等人（2011，OrgLett13:5480-5483)所描述的方法，总的合成步骤的数量 减少，并且费用和过程质量强度降低。与Mangion等人（2011，OrgLett13:5480-5483) 中的方法相比较，使用这种方法，替换了许多毒性的、昂贵的或难以操作的试剂。此外，使用 化合物III，能够引入酰胺侧链，这种酰胺侧链在合成步骤初期对于所需的反应条件处于化 学不稳定状态。另外，除去Boc保护基的改进方法，使产率提高，并且降低过程质量强度。
[0007] 本发明的其它实施方案、方面和特征进一步记载在随后的说明书、实施例和附加 权利要求中，或可从其中显而易见的获得。
[0008] 本发明的详细说明 本发明（换句话说在此指的是"方法P"）包括制备式III化合物的方法，所述方法包括 在上面的本发明概述中列出的步骤B。步骤B包括：使内酯与胺直接进行亲核开环，不使用 偶合试剂。步骤B避免了使用替代的过程，例如形成重氮酮或酮氧化锍鑰叶立德来进行环 化，该过程需要昂贵的过渡金属或爆炸性的危险物，例如重氮甲烷。在某些实施方案中，步 骤B还可以提供高产率；即，95%的产率或更高。在合成β-内酰胺酶抑制剂（2S，5R)-7-氧 代-Ν-哌啶-4-基-6-(硫酰氧基）-1，6_二氮杂双环[3.2. 1]辛烷-2-甲酰胺的过程中，式 III的化合物用作中间体。合成（2S，5R)-7-氧代-N-哌啶-4-基-6-(硫酰氧基）-1，6_二 氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺的全过程部分地缩短，这是因为它从不同的原料开始。
[0009] 选择不同的保护基，使得在高产率下进行取代，避免了多步的保护/脱保护，以及 形成大量副产物。恰当和合适地选择保护基和活性剂，所使用的选择性反应条件能够使取 代期间（步骤C)的副产物最小化。这些新的保护基使得氢化操作可以进行，而不需要劳动 量大的试剂和副产物形成的监测，这是因为不再需要保护基的切换步骤（步骤E)。最后，最 终脱保护步骤的一组新条件产生高产率和清洁的反应，避免形成副产物（步骤G)。
[0010]总的说来，在某些实施方案中，本发明提供了高产率（总产率~42%)、高处理能力 和低成本。与现行的途径相比较，该方法在总的合成过程中还去掉了几个步骤（与以前途 径的12个独立步骤相比较，新发明有7个独立的步骤）。通过用可以借助于生物催化所获 得的中间体来替代铱催化的反应，新发明还提供了改进的持续性。
[0011] 在步骤B中，胺保护基PS1与它所连接的氨基氮组合，可以形成氨基甲酸酯或 苄胺或磺酰胺。合适的氨基甲酸酯、苄胺和磺酰胺保护基以及它们的形成和断裂方法描 述在下列文南犬中protectiveGroupsinOrganicChemistry,ed.J.F.ff.McOmie, PlenumPress, 1973 和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganic Synthesis,JohnWiley&Sons, 3rdedition, 1999，and2ndedition, 1991。在一个实 施方案中，PG1 是：（1)_C(=0) -0-(CH2)。fCHzCH^ (2)-C(=0) -0-CH2-AryB，其中，AryB是任选 被1至3个取代基取代的苯基，每个取代基独立地是卤素、-N02、4烷基或-0-Ci4烷基， (3)-C(=0)-0-Q4烷基，或（4)-CH2-AryC，其中，AryC是任选被1至3个取代基取代的苯基， 每个取代基独立地是卤素、-N02、4烷基或-0-Ci4烷基。在另一个实施方案中，PS1是叔 丁氧羰基（Boc)、稀丙氧基羰基（Alloc)、节氧羰基（Cbz)、对甲氧基节氧羰基、对硝基节氧 羰基、对溴苄氧羰基、对氯苄氧羰基、2, 4-二氯苄氧羰基或苄基。在又另一个实施方案中， Ρω是Boc。在又另一个实施方案中，pu是由磺酰卤产生的磺酰基，例如，甲磺酰氯、氯甲磺 酰氯、二氯甲磺酰氯、苯磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对溴苯磺酰氯、对氟 苯磺酰氯、对甲氧基苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯和2, 4-二氯苯磺酰氯、氯 甲磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯、对溴苯磺酰氯和2, 4-二氯苯磺酰氯、氯甲磺酰氯、对三氟 甲基苯磺酰氯和对溴苯磺酰氯。优选的磺酰卤是2-硝基苯磺酰氯。
[0012] PS2是胺保护基，它在PS1基团不稳定的条件下是稳定的。换言之，PS2是在适合于除 去p"的条件下不能断裂的基团。pm在与它所连接的氨基氮的组合中，合适地是氨基甲酸烷 基酯、氨基甲酸芳基酯、氨基甲酸乙烯基酯、氨基甲酸烯丙基酯、乙酰胺（包括三氟乙酰胺） 或苄胺。合适的？ <：2基团包括8〇(3、0?、411〇(3、对甲氧基-苄基和苄基。优选的？(：2是8〇(3。
[0013] 式II-Am的胺可以如下制备：例如，将相应的酮还原胺化，或将相应的亚胺 氢化物还原。适合于制备式Π-Am的胺的方法的进一步说明可以在下列文献中得到： RichardLarock,ComprehensiveOrganicTransformations. 2ndedition,ffiley-VCH PublishersInc, 1999，pp753-879。
[0014] 步骤B在有机溶剂中进行。合适的溶剂包括：DCE、THF、DMF、NMP、DMS0、1，4-二噁 烷、二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、氯苯、三氟甲苯、2-甲基-THF和乙腈。优选的溶剂是THF 和乙腈。
[0015] 在步骤B中，可以在大约25°C至大约100°C下，用2至72小时或10至72小时加 入式II-Am的胺，典型地在大约60 °C至大约85°C的温度范围内进行，用8至24小时或15 至24小时。本文使用的术语"大约"可以指的是±5%、±10%或±15%的偏差。
[0016] 在步骤B中，可以合适地在叔胺碱的存在下加入式II-Su的磺酰卤，加入时间为10 分钟至10小时，优选30分钟至90分钟。
[0017] 合适的叔胺的种类包括：TEA、DIPEA、4-NMM和4-二甲基氨基吡啶。4-二甲基氨基 吡啶是优选的碱。每当量的化合物III，碱的典型使用数量在大约1至大约3当量的范围， 更典型的使用数量在大约1. 1至大约2当量的范围（例如，大约1. 6当量）。
[0018] 适合在步骤B中使用的示例性的磺酰卤包括：甲磺酰氯、氯甲磺酰氯、二氯甲磺酰 氯、苯磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对溴苯磺酰氯、对氟苯磺酰氯、对甲氧 基苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯和2, 4-二氯苯磺酰氯。一种合适的磺酰卤 包括：氯甲磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯、对溴苯磺酰氯和2, 4-二氯苯磺酰氯。另一种合适 的磺酰齒包括：氯甲磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氯和对溴苯磺酰氯。优选 的磺酰卤是对三氟甲基苯磺酰氯。另一种优选的磺酰卤是2-硝基苯磺酰氯。每当量的化 合物III，磺酰卤的典型使用数量在大约1至大约2当量的范围，更典型的使用数量在大约 1至大约1.5当量的范围（例如，大约1.3当量）。
[0019] 在步骤B中，可以在大约0°C至大约50°C的温度下加入式II-Su的磺酰卤，典型地 在大约l〇°C至大约30°C的温度范围内进行，加入时间为30