制备阿普司特及其中间体的产业化方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制备阿普司特及其中间体的产业化方法，具体地说，涉及一种磯酸二 醋酶4(PDE4)的小分子抑制剂阿普司特及其中间体的产业化方法。本发明属于药物化学领 域。
【背景技术】
[0002] 阿普司特（Apremilast，化合物I，化学名；（+)-2-[1-(3-己氧基-4-甲氧基苯 基）-2-甲礙醜基己基]-4-己醜基氨基异日引巧晰-1,3-二丽）是一种磯酸二醋酶4 (PDE4) 的小分子抑制剂，特定作用于单磯酸环腺巧酸（cAMP)，PDE4抑制可导致细胞内CAMP水平升 高，能够减轻关节肿胀并改善关节部位的生理机能。结构式如下：
[0003]
[0004] 该药物已于2014年3月在美国获准上市，用于治疗银屑病性关节炎的。目前关于 该药物的合成文献报道主要有CN1652772A，CN102702070,US20030392195等。
[0006] 该文献报道的制备方法中，第一步氨化反应W己醇为溶剂，收率仅为84%，第二步 己醋酢为溶剂，收率仅为61 %，前面两步收率仅为51 %，第H步收率仅为75%，总收率仅为 38 %，而且目标物的光学纯度仅为98 %，目标物及中间体的化学纯度均未报道。
[0007] 显然现有方法收率低，成本高，不易产业化。
【发明内容】
[0008] 本发明目的是提供简单的、收率高、成本低的适合工业化的制备阿普司特及其中 间体的方法。
[0009] 本发明技术方案如下：
[0011] i)W2-硝基邻苯二甲酸（化合物II)为起始原料，W有机酸或酸酢为溶剂，在铅 碳催化氨化制备得到2-氨基邻苯二甲酸（化合物III)或其盐，接着
[0012]ii)在醋酢中回流反应得到高纯度的3-己醜氨基邻苯二甲酸酢（化合物IV)，最 后
[001引iU)在冰醋酸中回流下与做-1-(3-己氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲礙醜基）己 胺或其盐（化合物V或其盐）反应得到阿普司特。
[0014] 具体地说，本发明步骤一所说的有机酸或酸酢选自甲酸，醋酸，丙酸，甲酸酢，醋酢 等，优选冰醋酸，醋酢；铅碳选自5%或10%无水铅碳。
[0015] 根据本发明的方法，氨化反应温度为O-IOCTC，优选室温；氨气压力为0.l-4MPa， 优选0. 1-0. 8MPa。氨化反应结束后，将反应液过滤得到2-氨基邻苯二甲酸（化合物III) 或其盐，接着所得产物不经干燥在醋酢中回流反应，反应结束后热滤，冷却析晶，过滤得到 高纯度的3-己醜氨基邻苯二甲酸酢。
[0016] 或者更为有利的是，步骤一氨化反应结束后，反应液不经过滤直接加醋酢回流 反应，反应结束后热滤，冷却析晶，过滤得到高纯度的3-己醜氨基邻苯二甲酸酢，收率达 70-80%，HPLC> 99%。
[0017] 本发明另一个优选方案是W2-硝基邻苯二甲酸（化合物II)为起始原料，直接W 醋酢为溶剂，在氨化蓋中铅碳催化氨化得到2-氨基邻苯二甲酸即进行邻苯二甲酸的缩合 得到2-氨基邻苯二甲酸酢，再在高压蓋或转移至带回留装置的设备中升温完成己醜化反 应，即一锅法由2-硝基邻苯二甲酸（化合物II)制备高纯度3-己醜氨基邻苯二甲酸酢，所 得产物收率达到80-85 %，产物纯度99 %W上。
[0018] 本发明再一个优选方案是W醋酢为溶剂，在常温或加热条件下使2-硝基邻苯二 甲酸（化合物II)先完成缩合反应得到2-硝基邻苯二甲酸酢（化合物VII)，接着催化氨化 反应还原硝基得到2-氨基邻苯二甲酸酢（化合物VIII)，最后加热回流己醜化制备高纯度 3-己醜氨基邻苯二甲酸酢。
[0019]最后，将过滤得到高纯度的3-己醜氨基邻苯二甲酸酢（化合物III)冰醋酸洗涂 后不经烘干直接在冰醋酸中与（S)-l-(3-己氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲礙醜基）己胺或 其盐反应得到阿普司特，收率约95%，产物粗品化学纯度达99. 5%W上，光学纯度达99%。 根据本发明的方法制备阿普司特的总收率达66-76%。显然本发明的方法，操作简单，收率 高，成本低，易于产业化。
[0020] 根据文献CN102702070报道方法，研究中发现第一步反应结束后真空浓缩己醇在 温度略高（40度W上）生成较多副产物，特别易生成一种黄色物质，而温度低（40度W下） 浓缩会导致时间长也同样易生成黄色物质使得步骤一的产物不纯，从而影响下一步缩合反 应的收率，该文献两步反应收率仅为51%，而且所得产物纯度不高，仅为85-90%。尤为不 利的是低温高真空浓缩除去反应溶剂己醇或甲醇，对未来产业化而言是极不现实的。在改 用甲醇作溶剂，同样会产生类似副反应。并且所得产物需要己離析晶并烘干，否则残留的醇 类溶剂对下一步反应大大不利。
[0021] 本发明人研究中棍奇地发现步骤一反应溶剂改用有机酸，如甲酸，醋酸，丙酸等， 使得氨化反应温度提高也不会产生诸如使用己醇、甲醇等作为反应溶剂所产生的副反应， 并且反应结束后无需浓缩除去反应溶剂，仅需简单的过滤或不过滤直接加醋酢进行步骤二 的缩合反应，使得整个反应后处理极为简单，因而易于产业化，并且更为重要的是两步反应 收率达到70-80%，远高于文献报道51%收率。氨化反应的醋酸很容易回收套用。另外用 酸酢为溶剂，特别是醋酸酢为溶剂更容易实现一锅法反应。
[0022] 另外，步骤二中用醋酢进行缩合反应后热滤，冷却析晶，过滤产物无需干燥即可进 行步骤H的反应，避免了如文献CN102702070所报道的用己離洗涂，烘干等繁琐步骤，既安 全又降低能耗，有利于产业化。所用溶剂易于回收套用。
[0023] 显然，按照本发明的方法，W醋酸或醋酢为溶剂制备3-己醜氨基邻苯二甲酸酢 时，通过对反应条件的调整，可W先后经由不同的中间体制备目标物。并且在实际反应中， 反应液中会存在一个或多个不同的中间体，但都不影响最后高收率的制备高纯度的3-己 醜氨基邻苯二甲酸酢。
[0024] 本发明的方法更为安全，节能并环保，操作简单，收率高，成本低，易于产业化，具 有极高的工业应用价值。
【具体实施方式】
[00巧]下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但送些实施例不对本发明构成任何限 制。
[0026] 实施例1 ;3-氨基邻苯二甲酸制备
[0027] 将2-硝基邻苯二甲酸（1.Okg)，冰醋酸化