) -2- (IH-benzo[d]imidaz〇]_-2-;yl)cyclopentanamine}]及碳酸钟；置换氨气后，充 & 至60atm，25°C揽拌反应，当氨气压力恒定不变时（约18小时），停止揽拌，将反应蓋内的& 放空，对反应溶液取样、进行常规后处理，得到黄色固体产物，采用液相色谱法检测，反应的 转化率为99. 5 %。对映体过量值为98. 6 %，绝对构型为S构型。
[00则实施例4
[0060] 过渡金属络合物催化剂采用结构VII;碱采用氨氧化钟；溶剂采用甲基叔下基酸。 反应原料2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲醋（II) 和过渡金属络合物的摩尔比为87666。反应式如下：
[006引IOOL不诱钢高压反应蓋中，加入2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締 基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲醋、甲基叔下基酸，在成氛围下，加入催化剂 [RuC12((S)-Se评hos) {(R,R)-2-(lH-benzo[d]imidaz〇]_-2-yl)cyclopentanamine}]及氨 氧化钟；置换氨气后，充&至90atm，60°C揽拌反应，当氨气压力恒定不变时（约24小时）， 停止揽拌，将反应蓋内的&放空，对反应溶液取样、进行后常规处理，得到黄色固体产物，采 用液相色谱法检测，反应的转化率为99. 2 %。对映体过量值为98. 1 %，绝对构型为S构型。
[0064] 实施例5
[0065] 过渡金属络合物催化剂采用结构VIII(增加在权利要求中）；碱采用叔下醇钢；溶 剂采用甲基异下基酸。反应原料2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯基]-3-氧代 丙基]苯甲酸甲醋（II)和过渡金属络合物的摩尔比为48615。反应式如下：
[006引IOOL不诱钢高压反应蓋中，加入2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締 基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲醋、甲基异下基酸，在成氛围下，加入催化剂 [RucIz((S)-BINAP) {(S)-I-(lH-benzo[d]imidazol-2-yl)p;ropan-2-amine}]及叔下醇钢； 置换氨气后，充&至20atm，60°C揽拌反应，当氨气压力恒定不变时（约7小时），停止揽拌， 将反应蓋内的&放空，对反应溶液取样、进行常规后处理，得到黄色固体产物，采用液相色 谱法检测，反应的转化率为99. 5%。对映体过量值为89. 6%，绝对构型为S构型。
[006引 实施例6
[0070] 过渡金属络合物催化剂采用结构IX(增加在权利要求中）；碱采用叔下醇钢；溶剂 采用甲苯和叔下醇。反应原料2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯基]-3-氧代丙 基]苯甲酸甲醋（II)和过渡金属络合物的摩尔比为44507。反应式如下：
[007引I(K)L不诱钢高压反应蓋中，加入2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締 基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲醋、甲苯、叔下醇，在成氛围下，加入催化剂 [RuCIziXS,巧-DI0P)KlH-benzo[d]imidazo；L-2-;yl)ethanamine}]及叔下醇钟；置换氨气 后，充&至30atm，30°C揽拌反应，当氨气压力恒定不变时（约12小时），停止揽拌，将反应 蓋内的&放空，对反应溶液取样、进行常规后处理，得到黄色固体产物，采用液相色谱法检 ，反应的转化率为99. 6%。对映体过量值为97.8%，绝对构型为S构型。
[0074]实施例7
[00巧]过渡金属络合物催化剂采用结构x(增加在权利要求中）；碱采用叔下醇钟；溶剂 采用甲苯。反应原料2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲 酸甲醋（II)和过渡金属络合物的摩尔比为48615。反应式如下：
[0078] IOOL不诱钢高压反应蓋中，加入2-[3-[3-[2-(7-氯-2-唾嘟基）乙締基]苯 基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲醋、甲苯，在吨氛围下，加入催化剂[RuCl2((S)-Me0-BIP肥巧 {(IH-benzo[d]imidazol-S-^)e化anamine}]及叔下醇钟；置换氨气后，充馬至 3〇atm， 3(TC揽拌反应，当氨气压力恒定不变时（约12小时），停止揽拌，将反应蓋内的馬放空，对 反应溶液取样、进行常规后处理，得到黄色固体产物，采用液相色谱法检测，反应的转化率 为99. 6%。对映体过量值为95. 7%，绝对构型为S构型。
[0079] 与现有技术相比，本发明具有W下优点：
[0080] 首先，本发明使用过渡金属络合物作为催化剂进行催化加氨反应获得产物，与现 有技术的其它方法相比，催化剂的用量很少，生产成本化，反应条件温和且反应工艺稳定， 转化率98%W上，反应产生环境污染少，利于实现工业化生产；
[0081] 其次，本发明W高收率和高纯度获得孟鲁斯特纳手性醇中间体，具有很好的商业 化价值，也为孟鲁斯特纳手性醇中间体的合成提供了一条新的途径。
[0082] 本申请有关麟配体化学名称缩略表如下，W方便对应理解：
[0083] BINAP二 2, 2' -bis(diphenylphosphino)_1，1'-binaphthyl
[0084] DIOP二 4, 5_Bis(diphenylphosphinome化yl)-2, 2-dime化yl_l，3-dioxolane
[0085] MeO-BIP肥P二5, 5' -Dichlor〇-6, 6' -dime化O巧-2, 2' -bis (diphenylphosphi no)-I,I'-biphenyl
[0086] SegPhos = 5,5' -Bis (diphenylphosphino) -4, -bi-1，3-be打zodioxole
[0087] PhanePHOS二4, 12-Bis(diphenylphosphino)-[2. 2]-paracyclophane
[0088] DIPAMP二1，2-Bis[(2-metho巧phe町I)(phe町l)phosphino]e化ane
[0089] Me-DuPHOS二1，2_Bis((2S，5巧-2, 5_dimethylphospholano)benzene
[0090] Tunephos二1，13-Bis (diphenylphosphino)-7, 8-dih)^dr〇-6H-dibenzo [f, h] [1，5]dioxonin
[0091] 抓PP二2, 4-Bis (diphenylphosphino)pentane [009引CHIRAPHOS二Bis(diphenylphosphino)butane
[0093] PYRPHOS二3, 4-bis (diphenylphosphino)-Pyrrolidine
[0094] No:rphos二2, 3_Bis (diphenylphosphino)-bicyclo 口? 2.I化邱t-5_ene
[0095] PPM = 4- (diphenylphosphino)-2-[(diphenylphosphino)methyl]-Pyrrolidine
[0096] Josiphos= 1-[DiaryIphosphano]-2-[1-（dicyclohexylphosphano)ethyl] ferroce打e
[0097] ^上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用W限制本发明，凡在本发明的精 神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 提供反应原料2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基）乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸 甲酯（II); 提供过渡金属络合物作为催化剂，所述过渡金属络合物的通式为MLnL' XY，其中，Μ为Ru，X为氯、溴、碘或氢，Υ为氯、溴、碘或BH4, L、U为R构型、S构型或消旋体，η=1 或 2,当η=1时，L为BINAP、MeO-BIPHEP、DIOP或SegPhos ;当η= 2 时，L为P(C6H5)3或 P(C6H4-4-CH3)3，L'为DPEN、DAIPEN、1，2-环己二胺，或L'具有结构III:所述结构III中，Z是NH或0,RpR2是氢或1~12个碳原子的烃基，1~12个碳原子的 烃基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、 苄基，或是烷基取代的苄基环烃基时，是亚丙基或亚丁基； 在喊和溶剂的环境中，2-[3-[3-[2-(7_氣_2_卩奎琳基）乙烯基]苯基]_3_氧代丙基] 苯甲酸甲酯（II)和过渡金属络合物进行催化加氢反应生成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹 啉基）乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯（I)，反应式如下：2. 根据权利要求1所述的孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法，其特征在于，所述过 渡金属络合物的结构选自结构IV~结构X:3. 根据权利要求1或2所述的孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法，其特征在于，所述 2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基）乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯（II)与过渡 金属络合物的摩尔比为20000~1000000。4. 根据权利要求1或2所述的孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法，其特征在于，所述 碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、三乙胺、二乙胺、1，2-乙二胺或烷氧基碱。5. 根据权利要求4所述的孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法，其特征在于，所述烷 氧基碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、2, 2, 4-3-甲基-戊烷氧基钾、2, 2, 4-3-甲基-戊 烷氧基钠或2, 2, 4-3-甲基-戊烷氧基锂。6. 根据权利要求4所述的孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法，其特征在于，所述碱 的浓度为5~200mmol/L。7. 根据权利要求1或2所述的孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法，其特征在于，所述 溶剂为非质子性溶剂、或质子性溶剂与非质子性溶剂的混合溶剂；所述非质子性溶剂为二 氯甲烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或甲基异丁基醚；所述质子性溶剂为 甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、异丁醇或正丁醇。8. 根据权利要求7所述的孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法，其特征在于，所述质 子性溶剂与非质子性溶剂的混合溶剂中，所述质子性溶剂与所述非质子性溶剂的体积比为 1:10 ~10:1〇9. 根据权利要求1或2所述的孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法，其特征在于，所 述催化加氢反应的反应压力为〇. 5MPa~lOMPa;反应温度为25~100°C;反应时间为4~ 24小时。
【专利摘要】本发明公开了一种孟鲁斯特纳手性醇中间体的制备方法，在碱和溶剂的环境中，2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯(Ⅱ)使用过渡金属络合物作为催化剂进行催化加氢反应，生成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯(Ⅰ)，其中过渡金属络合物的通式为MLnL′XY，是以具NH2-N(sp2)或NH2-NH2结构特征的配体与过渡金属配位而形成的氮膦过渡金属。本发明的制备方法催化剂用量很少，反应条件温和，工艺稳定，转化率98％以上，污染少，得到的产物高收率和高纯度，具有很好的产业化价值。
【IPC分类】C07D213/55, C07D213/30
【公开号】CN105294545
【申请号】CN201510819503
【发明人】徐亮, 李彦雄, 黄志鸿, 蒙发明, 毛波
【申请人】中山奕安泰医药科技有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年11月23日