一种制备烟酸的新方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种制备烟酸的新方法。
【背景技术】
[0002]烟酸又名尼克酸、抗癞皮病因子，中文别名:吡啶-3-甲酸；尼克酸；维生素PP，也称作维生素B3，CAS号:59-67-6。它是人体必需的13种维生素之一，是一种水溶性维生素，属于维生素B族。烟酸在人体内转化为烟酰胺，烟酰胺是辅酶I和辅酶II的组成部分，参与体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖类无氧分解的过程。烟酸是机体组织中重要的递氢体和抗癞皮病的因子，具有维持皮肤和神经健康，促进消化道功能和扩张血管的功能。人体缺乏烟酸会发生口炎、舌炎、记忆力减退、精神抑郁和肠炎腹浮等症状。烟酸为维生素类药物，用于抗糙皮病；烟酸有较强的扩张周围血管作用，可用作血管扩张药，临床用于治疗头痛、偏头痛、耳鸣、内耳眩晕症等。
[0003]烟酸合成方法较多，主要归纳为以下几种路线:
(1)高锰酸钾氧化法:以3-甲基吡啶为原料经高锰酸钾氧化生成烟酸。该法成本较高，设备腐蚀性较大，仅限于在实验室中小量合成烟酸，不适合工业化生产。
[0004](2)硝酸氧化法:以硝酸为氧化剂，将硝酸水溶液和2-甲基-5-乙基吡啶混合通入钛管反应器，控制反应温度为330°C，压力29MPa，反应8h，后经分离纯化得烟酸。该方法需要较高的温度，反应选择性差，设备腐蚀严重，收率低，三废污染严重，产品色泽和质量较差。
[0005](3)臭氧氧化法:将喹啉溶于硝酸溶液后，升温至40?50°C，通入臭氧生成喹啉臭氧化合物，升温回流制得2，3_ 二吡啶酸，然后脱羧得到烟酸。该方法与前两种方法相比具有一定优势，无明显设备腐蚀、三废少、劳动强度低，但臭氧价格较贵，增加了生产成本，还需另建臭氧装置，设备投资较大，不适合大规模工业化生产。
[0006](4)气相氧化法:气相氧化法是以空气或富氧空气做氧化剂氧化3-甲基吡啶制烟酸。该方法最初是将空气通人含有催化剂的吡啶烷基液中进行反应，后改为3-甲基吡啶气化后与空气一起送入管式固定床反应器，反应温度350 - 400°C，反应时间3h。催化剂可以长期套用，以氧气作为氧化剂，氧化过程一步即可完成，是一种低成本高效率的生产工艺。此反应的关键是选择适当的催化剂，目前还存在困难，且反应温度较高，尚未有工业化报道。
[0007](5)电解氧化法:电解氧化法是生产应用较为广泛的一种方法，具有应用条件温和、氧化剂相对便宜、毒性及污染小、三废少、生产成本低等优势，但该类反应电解效率低，主要是因为电解槽所用隔离膜选择渗透性差，使该法工业生产受到较大限制。
[0008](6)氨氧化法:该法以3-甲基吡啶或MEP为原料，与氨、氧气按一定比例在催化剂作用下进行催化氧化反应，生成烟腈，在碱性溶液中水解，后经纯化得到烟酸。需要特殊的催化剂啊，催化反应需要高温高压，对设备的要求较高，反应会产生含氰基的废水，对环境危害较大。
[0009]因此，开发一种简便合理的制备烟酸的新方法对于提高产品质量，降低生产成本，减小环境污染具有重大意义。
【发明内容】
[0010]本发明要解决的技术问题是提供一种制备烟酸的新方法。与现有的制备方法比较，本方法具有原料来源丰富且价格低廉、反应条件温和(无需高温高压)、操作简便(无需特制的催化剂)以及反应设备简单(只需普通反应釜)、规模可大可小等优点，而且还可副产氯仿，适用于工业化生产。
[0011 ] 为达到上述目的，本发明提供以下技术方案。
[0012]—种制备烟酸的新方法，包括如下步骤:在聚乙二醇400和氢氧化钠催化下，3-乙酰基吡啶和次氯酸钠水溶液发生氯仿反应，得到烟酸。
[0013]—种制备烟酸的新方法，所述的次氯酸钠水溶液为有效氯(以C1计)10%_20%的次氯酸钠水溶液，次氯酸钠水溶液与3-乙酰基吡啶的重量用量的比例为10:1?20:1。
[0014]—种制备烟酸的新方法，所述的聚乙二醇400与3-乙酰基吡啶的重量用量的比例为 1.25:1 ?1.50:1。
[0015]—种制备烟酸的新方法，所述的氢氧化钠与3-乙酰基吡啶的重量用量的比例为1.50:1 ?1.75:1。
[0016]—种制备烟酸的新方法，所述的氯仿反应温度为70?90°C。
[0017]—种制备烟酸的新方法，所述的氯仿反应时间为6?8小时。
[0018]本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。
[0019]本发明与现有技术相比具有如下优点:
1)采用次氯酸钠水溶液为氧化剂制备烟酸，原料来源丰富且价格低廉，工艺过程简便，操作安全可靠；
2)选用聚乙二醇为相转移催化剂，可使有机相和水相很好相溶，从而避免了齒仿反应中有机溶剂的使用，减少了工艺步骤，使反应器的有效体积得以充分利用，避免了溶剂的回收，降低了生产成本；
3)在反应混合物中加入适量的氢氧化钠调节反应混合物的pH值，使氧化反应在强碱性介质下反应，加快了反应速率，提尚了广品得率和纯度；
4)本制备方法具有原料来源丰富且价格低廉、反应条件温和(无需高温高压)、操作简便(无需特制的催化剂)以及反应设备简单(只需普通反应釜)、规模可大可小等优点，而且还可副产氯仿，适用于工业化生产。
【具体实施方式】
[0020]实施例1:
反应瓶中依次加入1500 g有效氯为16%的次氯酸钠水溶液、160 g聚乙二醇400和190g氢氧化钠，搅拌溶解。室温下缓慢滴加3-乙酰基吡啶120g。加料完毕，缓慢升温至80?90°C，保温6小时。滴加饱和亚硫酸钠溶液以除去过量的次氯酸钠，至淀粉-KI试纸不变色。减压蒸除低沸点副产物氯仿。待氯仿蒸完后，反应液冷却至0?10°C，缓慢滴加浓盐酸，控制温度不超过25°c，调节pH=3.4?3.6。冷却至0?10°C，保温搅拌3小时。过滤、水洗至中性，得烟酸粗品。用纯化水重结晶，干燥，得到烟酸103.5。收率84.9%，HPLC纯度99.3%。
[0021]实施例2:
反应瓶中依次加入2000 g有效氯为12%的次氯酸钠水溶液、170 g聚乙二醇400和200g氢氧化钠，搅拌溶解。室温下缓慢滴加3-乙酰基吡啶120g。加料完毕，缓慢升温至80?90°C，保温7.5小时。滴加饱和亚硫酸钠溶液以除去过量的次氯酸钠，至淀粉-KI试纸不变色。减压蒸除低沸点副产物氯仿。待氯仿蒸完后，继续减压蒸出约500g水，然后反应液冷却至0?10°C，缓慢滴加浓盐酸，控制温度不超过25°C，调节pH=3.4?3.6。冷却至0?10°C，保温搅拌3小时。过滤、水洗至中性，得烟酸粗品。用纯化水重结晶，干燥，得到烟酸99.6。收率81.7%，HPLC纯度99.5%。
[0022]实施例3:
反应瓶中依次加入2400 g有效氯为10%的次氯酸钠水溶液、180 g聚乙二醇400和210g氢氧化钠，搅拌溶解。室温下缓慢滴加3-乙酰基吡啶120g。加料完毕，缓慢升温至80?90°C，保温8小时。滴加饱和亚硫酸钠溶液以除去过量的次氯酸钠，至淀粉-KI试纸不变色。减压蒸除低沸点副产物氯仿。待氯仿蒸完后，继续减压蒸出约900g水，然后反应液冷却至0?10°C，缓慢滴加浓盐酸，控制温度不超过25°C，调节pH=3.4?3.6。冷却至0?10°C，保温搅拌3小时。过滤、水洗至中性，得烟酸粗品。用纯化水重结晶，干燥，得到烟酸98.2。收率80.5%，HPLC纯度99.6%。
[0023]实施例4:
反应瓶中依次加入1200 g有效氯为20%的次氯酸钠水溶液、150 g聚乙二醇400和180g氢氧化钠，搅拌溶解。室温下缓慢滴加3-乙酰基吡啶120g。加料完毕，缓慢升温至70?80°C，保温7小时。滴加饱和亚硫酸钠溶液以除去过量的次氯酸钠，至淀粉-KI试纸不变色。减压蒸除低沸点副产物氯仿。待氯仿蒸完后，反应液冷却至0?10°C，缓慢滴加浓盐酸，控制温度不超过25°C，调节pH=3.4?3.6。冷却至0?10°C，保温搅拌3小时。过滤、水洗至中性，得烟酸粗品。用纯化水重结晶，干燥，得到烟酸105.2g。收率86.3%，HPLC 纯度 99.2%。
[0024]实施例5:
反应瓶中依次加入1600 g有效氯为15%的次氯酸钠水溶液、160 g聚乙二醇400和200g氢氧化钠，搅拌溶解。室温下缓慢滴加3-乙酰基吡啶120g。加料完毕，缓慢升温至70?80°C，保温7小时。滴加饱和亚硫酸钠溶液以除去过量的次氯酸钠，至淀粉-KI试纸不变色。减压蒸除低沸点副产物氯仿。待氯仿蒸完后，反应液冷却至0?10°C，缓慢滴加浓盐酸，控制温度不超过25°C，调节pH=3.4?3.6。冷却至0?10°C，保温搅拌3小时。过滤、水洗至中性，得烟酸粗品。用纯化水重结晶，干燥，得到烟酸102.2g。收率83.8%，HPLC 纯度 99.5%。
[0025]上面所述的实施例仅仅是对本发明优选实施方式进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前提下，本领域中工程技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应属于本发明的保护范围。
【主权项】
1.一种制备烟酸的新方法，其特征在于:包括如下步骤:在聚乙二醇400和氢氧化钠催化下，3-乙酰基吡啶和次氯酸钠水溶液发生氯仿反应，得到烟酸。2.如权利要求1所述的一种制备烟酸的新方法，其特征在于:所述的次氯酸钠水溶液为有效氯(以Cl计)10%-20%的次氯酸钠水溶液，次氯酸钠水溶液与3-乙酰基吡啶的重量用量的比例为10:1?20:1。3.如权利要求1所述的一种制备烟酸的新方法，其特征在于:所述的聚乙二醇400与3-乙酰基吡啶的重量用量的比例为1.25:1?1.50:1。4.如权利要求1所述的一种制备烟酸的新方法，其特征在于:所述的氢氧化钠与3-乙酰基吡啶的重量用量的比例为1.50:1?1.75:1。5.如权利要求1所述的一种制备烟酸的新方法，其特征在于:所述的氯仿反应温度为70 ?90°C。6.如权利要求1所述的一种制备烟酸的新方法，其特征在于:所述的氯仿反应时间为6?8小时。
【专利摘要】本发明公开一种制备烟酸的新方法，包括如下步骤：在聚乙二醇400和氢氧化钠催化下，3-乙酰基吡啶和次氯酸钠水溶液发生氯仿反应，得到烟酸。与现有的制备方法比较，本方法具有原料来源丰富且价格低廉、反应条件温和（无需高温高压）、操作简便（无需特制的催化剂）以及反应设备简单（只需普通反应釜）、规模可大可小等优点，而且还可副产氯仿，适用于工业化生产。
【IPC分类】C07D213/807, C07D213/80
【公开号】CN105294551
【申请号】CN201510787833
【发明人】冯旋, 付林, 代先朋, 曾纬, 田玉林, 刘玉亭
【申请人】华中药业股份有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年11月17日