一种多取代吡啶类医药中间体及其合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及化学合成领域，特别的是设及一种重要的多取代化晚类医药中间体的 合成路线W及相关的工艺条件的应用。
【背景技术】
[0002] 化晚类化合物是一种高附加值的精细化工产品。其化学性质活泼能够参与多种化 学反应。
[0003] 化晚类化合物经过氯化、氣化、氨氧化等可W制备多种中间体，在药物合成及精细 化工领域有着广泛的应用。目前化晚类化合物主要应用于医药、农药、香料、饲料添加剂、黏 结剂、合成材料等领域。此类化合物是开发应用范围最广的精细化工产品。全球化晚类化 合物制成品年销售额达500亿美元。
[0004] 农药领域化晚类化合物最大的应用市场是百草枯和毒死碑。 阳〇化]医药领域，化晚本身在医药上可生产头抱立新，强的松。醋酸地塞米松，横胺类硫 酸赃酸，氨化可的松，舰巧，黄体酬，氣赃酸，维生素A、D2、03,头抱4号等40余种常用医药的 合成原料。2-甲基化晚可用于合成氨丙喀晚、扑尔敏、长效横胺、局部麻醉药、泻药和血管 扩张药等。3-甲基化晚用于合成烟酸、烟酷胺、兰索拉挫、维生素B、尼克拉明和强屯、药等。 2, 3, 5-=甲基化晚则是合成抗溃瘍药奥美拉挫的关键中间体。2-氯化晚作为原料用来合 成新型糖尿病药物-罗格列酬，新型抗抑郁药-曲挫酬。3, 5-二氯化晚可W用来合成各种 消炎药，肿瘤抑制剂，青霉素，可的松W及镇静剂。W3-氨基化晚（3-A巧为原料可W合成 糖尿病和炎类疾病药一6-氮杂吗I噪类化合物，治疗艾滋病的药物一1，5-2氮杂糞簇酷胺类 化合物。
【发明内容】
[0006] 为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种多取代化晚类医药中间体 及其合成方法。
[0007] 本发明提供一种多取代化晚类医药中间体，由结构式如下式（1)所示：
[0008] (1》
[0009] Ri为径基、面素、CI-Ce的取代烷氧基、或取代苯甲酸的任意一种；
[0010] Rz为氨、径基、面素、CI-Ce的直链取代烷氧基的任意一种； W11]Rs为径基、面素、氨、Ci-Ce的烷基或取代烷基、烷氧基、芳基、取代芳基或杂芳基、氨 基、取代氨基、氯基、醋基、异氯酸醋基、酷胺基、异横酷胺基、异亚横酷胺基、横酷胺基、亚横 酷胺基、S-烷基、S-芳基或S-杂芳基中的任意一种或多种； 阳〇1引优选的，所述Ri为径基、面素、CI-Ce的取代烷氧基、；R2为氨、面素、CI-Ce的直链取 代烷氧基；Rs选自氨、面素、CI-Ce烷氧基或芳香基中的一种或多种。
[0013] 本发明提供的更为优选的结构为：
[0015] 本发明还提供了上述一种多取代化晚类医药中间体的合成方法，采用Rs取代的 2, 6-二甲基化晚作为初始原料，具体的合成步骤如下所示：
[0016]步骤一啦取代的2, 6-二甲基化晚被高儘酸钟氧化为R3取代的6-甲基-2-化晚 甲酸；
[0017] 步骤二啦取代的6-甲基-2-化晚甲酸和甲醇反应生成Rs取代的6-甲基-2-化 晚甲酸甲醋； 阳〇1引步骤S啦取代的6-甲基-2-化晚甲酸甲醋和NBS反应生成R3取代的6-漠代甲 基-2-化晚甲酸甲醋；
[0019] 步骤四啦取代的6-漠代甲基-2-化晚甲酸甲醋与邻苯二甲酯亚胺钟盐反应再阱 解得Rs取代的6-氨甲基-2-化晚甲酸甲醋；
[0020] 步骤五啦取代的6-氨甲基-2-化晚甲酸甲醋和焦碳酸二叔下醋反应产生Boc保 护的Rs取代的6-氨甲基-2-化晚甲酸甲醋； 阳02U 步骤六：Boc保护的R3取代的6-氨甲基-2-化晚甲酸甲醋和无水LiOH反应产生 Boc保护的Rs取代的6-氨甲基-2-化晚甲酸裡盐；再用醋酸进行酸化，生成Boc保护的R3取代的6-氨甲基-2-化晚甲酸；
[0022] 步骤屯：Boc保护的Rs取代的6-氨甲基-2-化晚甲酸和苏氨酸甲醋反应生成Boc 保护的Rs取代的6-氨甲基-3-化晚甲酯苏氨酸甲醋；
[0023] 步骤八：Boc保护的Rs取代的6-氨甲基-3-化晚甲酯苏氨酸甲醋和甲横酷氯反应 生成Boc保护的Rs取代的6-氨甲基-3-化晚甲酯甲横酷苏氨酸甲醋；
[0024]步骤九：Boc保护的Rs取代的6-氨甲基-3-化晚甲酯甲横酷苏氨酸甲醋和S乙締 二胺反应形成双键，然后水解，调酸形成簇酸取代的化晚类医药中间体目标化合物，其中： Ri径基、R2为氨；
[00巧]步骤十：将上述簇酸类化晚化合物中的簇酸基团经过进一步转化得到包含径基W外的Ri取代基、R2为氨的化晚类医药中间体目标化合物；
[00%] 步骤十一将步骤八的产物经过NBS上漠，形成Ri甲氧基、Rz为漠的化晚类医药中 间体目标化合物；
[0027] 步骤十二：将步骤十一得到的目标化合物，继续重复步骤九、步骤十和步骤十一所 述的反应中的一步或多步，形成不同Ri、Rz基团取代的其他的化晚类医药中间体目标化合 物。
[0028] 本发明的化学反应方程式如下所示：
[0029]
[0030] 其中步骤一是在高儘酸钟的中性水溶液中进行，高儘酸钟的当量为I. 5反应溫度 控制在60°C，高儘酸钟分十次加入，两次之间的时间间隔为30min，反应时间为化，生成的 产物用乙醇重结晶得到。
[0031] 步骤二中反应采用的溶剂为甲醇，Ig反应物溶于IOml甲醇中，然后在-10°c低溫 下向甲醇中滴加3当量的SOClz低溫滴加完毕之后，升溫至室溫揽拌比。
[0032] 步骤S中采用CCI4作为溶剂，生成的产物用比例为10:1的石油酸和乙酸乙醋的 混合溶剂重结晶得到。
[0033] 步骤四是盖布瑞尔反应采用DMF作为溶剂室溫下进行反应，邻苯二甲酯亚胺钟盐 1. 5当量，反应时间为化，适当升溫加速反应。生成的产物油累减压蒸除DMF之后用水洗涂 除去过量的邻苯二甲酯亚胺钟盐，然后用乙酸乙醋萃取，收集有机相再蒸除乙酸乙醋得到 白色粉末状固体。生成伯胺的步骤中采用阱解的方法，溶剂采用甲醇，甲醇的量W能够溶解 固体为合适，水合阱为I个当量。反应是在甲醇回流的溫度（约为80°C)下进行，反应进行 时间约为化。反应完成后减压至一小部分液体，然后抽滤，取滤液，固体用冷的甲醇进行洗 涂，合并滤液，柱层析得到产物，柱层析洗脱剂为乙酸乙醋和甲醇。
[0034] 步骤五焦碳酸二叔下醋采用1. 5当量室溫下进行反应，反应时间为化。
[0035] 步骤六中水解时LiOH采用1. 5当量，甲醇做溶剂，室溫下反应化。反应后减压旋 去甲醇，然后滴加体积分数为10%的醋酸溶液至PH为6。然后用二氯甲烧萃取水相，最后 旋干得到产物。
[0036] 步骤屯是成肤键的反应，反应溶剂为甲醇，催化剂采用PyBOPa当量，室溫反应 5h。
[0037] 步骤八反应需要无水无氧操作，溶剂采用新蒸的二氯甲烧。甲横酷氯采用1. 5当 量，产物及时进行过柱分离。
[003引步骤九中S乙締二胺当量为1. 2,二氯甲烧做溶剂，室溫反应化。
[0039] 步骤^^一中，NBS当量为1. 2。
[0040] 本发明的有益效果在于：合成路线简单，起始原料简单易得，价格便宜，对于化晚 类中间体的合成，化晚类药物的开发W及新型药物的研发具有重大意义。
[0041] 在此处值得指出的是，在本发明中，根据本发明的化合物及其类似物的分子结构， 任何常规的合成手段都可W用来合成该物质。上述具体路线仅作为手段之一。
【具体实施方式】阳042] 实施例1
[0043]产品编号FTCI-104539 阳044] 结构式
[0045]
[0046] 化学反应方程式如下：
[0047]
[0048] 具体合成方法：
[0049] 步骤1 :将化合物1(10. 71g，0.Imol)溶解于500ml去离子水中，揽拌升溫至 60°C。然后将23. 7g(0. 15mol)的KMn〇4固体分十次加入上述溶液中，两次之间的时间间隔 为30min。严格控制溫度在60°C左右，室溫下反应化。反应结束后趁热除去不溶性杂质。 取滤液调酸至抑=5,然后用乙酸乙醋萃取，收集有机相，减压旋干，乙醇重结晶得化合物 2(10. 3g，75% )。
[0050] 本步骤中尝试采用了不同的反应条件如KMrA当量分别为1、1.5、2,高儘酸钟采用 不同的PH、溫度、摩尔比经正交实验得到反应的最佳条件为中性高儘酸钟水溶液，KMn〇4为 1. 5当量。 阳化U 步骤2 :-10°C低溫且揽拌下向100mL甲醇（AR)中滴加50化26. 8g(0. 195mol)，滴 加完毕后升至室溫继续揽拌比。加入IOg化合物2,80°C回流反应化得化合物3 (10. 2g) 产率93%。
[0052] 本步骤中尝试采用不同的反应条件和加料顺序，氯化亚讽的量控制在2-3当量。 采用了两种不同的加料顺序：
[0053] 第一种先将化合物2加入100mL甲醇中，然后低溫下将氯化亚讽26g滴加到上述 溶液中，然后升溫至80°C回流反应，产率86%。
[0054] 第二种先将26g氯化亚讽低溫下直接滴加到100mL甲醇中，室溫揽拌比，然后加 入化合物2,80°C回流反应化。原料消失后，减压浓缩除去多余的甲醇。然后用5mol/L的 胞2〇)3溶液调节PH到10,然后用乙酸乙醋萃取水相，合并有机相干燥旋干得油状化合物 3(10. 2g)，产率 93%。 阳化引步骤3在成保护下向化合物3(l〇g，66. 2mmol)的CCl4(l〇〇ml)溶液中依次加入NBS(17. 7g，99. 3mmol)，AIBN(543. 5mg，3. 3mmol)，回流反应 12h，检测反应完全之后，减压浓 缩，加入水，用乙酸乙醋萃取，合并有机相，减压除去乙酸乙醋，得到深黄色的油状化合物。 用石油酸和乙酸乙醋重结晶（10:1)最终得到白色的固体化合物4(7.8g)，产率51.3%。本 步骤中尝试采用不同的后处理方法，柱层析的效果没有重结晶好，且重结晶得到的产物是 白色固体，没有其他颜色。
[0056] 步骤 4 向化合物 4(6g，26. 20mmol)的DMF(100mL)溶液中加入Potassium 地thalimide(5. 82g，31. 44mmol)，室溫反应5h，TLC检测反应完全，减压浓缩，加入水，用乙 酸乙醋萃取，无水硫酸钢干燥，浓缩得化合物5 (6. 42g，83 % )。向化合物5 (6g，20. 26mmol) 的甲醇（200ml)溶液中加入水合阱（2. 93ml，101. 32mmol)，回流过夜，TLC检测反应完全，减 压浓缩至剩余一少部分液体，抽滤取滤液，柱层析得化合物6 (2. 59g，77 % )。
[0057] 步骤5在(TC,向化合物6化5g，15. 05mmol)的甲醇溶液中加入DIPEA(2. 94ml)， Boc20 (4.lOg)，DMAP(0.Oleq)室溫反应过夜，TLC检测反应完全，减压浓缩，加入水，用乙酸 乙醋萃取，无水硫酸钢干燥，浓缩，柱层析得产物化合物7(3. 2g，80% )。（PE:EA= 2:1，Rf =0. 4)。 阳化引步骤6向化合物7化0g，11.25mmol)的甲醇（45ml)溶液中加入Li0H(807mg， 33. 75mmol)室溫反应5h，TLC