一种制备引湿性小的盐酸氯氮卓的方法

文档序号:9539283阅读:603来源:国知局
一种制备引湿性小的盐酸氯氮卓的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工技术领域,设及一种制备引湿性小的盐酸氯氮卓的方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸氯氮卓由瓦兰特国际制药公司(ValeantpharmaceuticalsInc.)原研,1960 年在美国上市。英文名称:Qilordiazepoxidehy化ochloride;化学名称:N-甲基-5-苯 基-7-氯-3H-1,4-苯并二氮卓-2-胺-4-氧化物的盐酸盐。化学结构为:
[0003] 盐酸氯氮卓主要用于治疗焦虑性神经症,缓解焦虑、紧张、担屯、、不安与失眠等症 状;治疗失眠症;治疗肌张力过高或肌肉僵直的疾病;与抗癒痛药合用控制癒痛发作。美国 上市的盐酸氯氮卓胶囊临床应用于管理焦虑失调,短期缓解焦虑症状,急性酒精戒断症状 和手术前恐惧。英国上市盐酸氯氮卓胶囊临床应用于缓解全身性焦虑症,其焦虑症为重度、 对发生的痛苦自身无法承受,或并发失眠、短时期的屯、身,躯体或精神疾病。各种病因引起 的肌肉疫李。缓解酒精戒断急性全身性症状。在日本等其它国家还没有盐酸氯氮卓上市。
[0004] 关于制备盐酸氯氮卓的文献报道很少。盐酸氯氮卓的现有制备方法主要是W氯氮 卓为原料,通过与盐酸成盐反应得到。氯氮卓在有水的情况下和酸反应容易发生降解生成 2-氨基-5-氯二苯甲酬等杂质,降低了产品收率和纯度。用现有制备方法得到的盐酸氯氮 卓含有大量结晶溶剂,无法用干燥等常规方法除去溶剂,不易得到含量合格的产品;含量合 格的产品,烙点比正常值低5°C,引湿性较高,稳定性差,放置会逐渐变黄。影响其长期储存 和使用。同时引湿性高也直接影响了盐酸氯氮卓片剂的压片生产和其它剂型的使用。 阳0化]因此,开发一种制备引湿性小的盐酸氯氮卓的方法,提高其长期储藏安全性和配 制加工性能,避免产生质量隐患,对于工业生产具有重要的意义。

【发明内容】

[0006] 本发明要解决的技术问题是提供一种制备引湿性小的盐酸氯氮卓的方法。与现有 的制备方法比较,本方法具有反应条件溫和,生产工艺简单,过程容易控制,反应收率高,使 用单一溶剂,母液便于回收,成本大大降低,适于工业化生产的优点。本方法制备的盐酸氯 氮卓具有引湿性小、纯度高、稳定性好的优点。
[0007] 为达上述目的,本发明提供W下技术方案: 一种制备引湿性小的盐酸氯氮卓的方法,包括如下步骤: (1) 依次加入氯氮卓和小分子直链脂肪酬,揽拌升溫至反应溫度。缓慢滴加氯化氨丙酬 溶液。滴加完毕后,保溫反应,趁热过滤。洗涂,滤干,干燥得到盐酸氯氮卓粗品; (2) 将盐酸氯氮卓粗品加入小分子直链脂肪酬中,揽拌升溫至反应溫度。保溫反应,趁 热过滤。洗涂,滤干,干燥得到盐酸氯氮卓。
[0008] 一种制备引湿性小的盐酸氯氮卓的方法,步骤(1)中,所述的小分子直链脂肪酬是 丙酬或下酬,小分子直链脂肪酬与氯氮卓的重量用量的比例为4:1~6:1。
[0009] 一种制备引湿性小的盐酸氯氮卓的方法,步骤(1)中,所述的反应溫度为50~ 60 °C。
[0010] 一种制备引湿性小的盐酸氯氮卓的方法,步骤(1)中,所述的氯化氨丙酬溶液,其 浓度为氯化氨的质量百分比浓度是20~30%,氯化氨的丙酬溶液与氯氮卓的重量用量的比 例为 0. 6 :1 ~0. 8 :1。
[0011] 一种制备引湿性小的盐酸氯氮卓的方法,步骤(2)中,所述的小分子直链脂肪酬是 丙酬或下酬,小分子直链脂肪酬与氯氮卓的重量用量的比例为6:1~7:1。
[0012] 一种制备引湿性小的盐酸氯氮卓的方法,步骤(2)中,所述的反应溫度为50~ 60 °C。
[0013] 本发明与现有技术相比具有如下优点: 1) 本方法制备的盐酸氯氮卓具有引湿性小、纯度高、稳定性好的优点; 2) 反应条件溫和,生产工艺简单,过程容易控制,反应收率高; 3) 反应使用单一溶剂,母液便于回收,成本大大降低,适于工业化生产。
【具体实施方式】
[0014] 下面结合实施例对本发明做进一步的说明,使本领域专业技术人员更好的理解本 发明。实施例仅为解释性的,决不意味着它W任何方式限制本发明的范围。 阳01引 实施例1 : 依次加入氯氮卓50g和丙酬200g,揽拌升溫至50~60°C。揽拌下,3. 0小时内缓慢滴 加20~30%氯化氨丙酬溶液35g。滴加完毕后,保溫50~60°C反应1. 5小时,趁热过滤。 洗涂,滤干,干燥得到盐酸氯氮卓粗品53g; 将盐酸氯氮卓粗品53g加入丙酬318g中,揽拌升溫至50~60°C。保溫50~60°C揽 拌1. 0小时,趁热过滤。洗涂,滤干,干燥得到盐酸氯氮48g,总收率85. 6%,含量99. 7%,烙 点:215. 5 ~216.TC。
[0016] 实施例2: 依次加入氯氮卓50g和丙酬300g,揽拌升溫至50~60°C。揽拌下,3. 0小时内缓慢滴 加20~30%氯化氨丙酬溶液40g。滴加完毕后,保溫50~60°C反应2. 0小时,趁热过滤。 洗涂,滤干,干燥得到盐酸氯氮卓粗品50g; 将盐酸氯氮卓粗品50g加入丙酬300g中,揽拌升溫至50~60°C。保溫50~60°C揽 拌1. 0小时,趁热过滤。洗涂,滤干,干燥得到盐酸氯氮46g,总收率82. 0%,含量99. 8%,烙 点:215. 1 ~215. 6°C。
[0017] 实施例3: 依次加入氯氮卓50g和丙酬250g,揽拌升溫至50~60°C。揽拌下,2. 5小时内缓慢滴 加20~30%氯化氨丙酬溶液30g。滴加完毕后,保溫50~60°C反应I. 5小时,趁热过滤。 洗涂,滤干,干燥得到盐酸氯氮卓粗品51g; 将盐酸氯氮卓粗品51g加入丙酬357g中,揽拌升溫至50~60°C。保溫50~60°C揽 拌1. 0小时,趁热过滤。洗涂,滤干,干燥得到盐酸氯氮47g,总收率83. 8%,含量99. 6%,烙 点:215. 3 ~215. 8°C。 阳01引 实施例4 : 次加入氯氮卓50g和下酬200g,揽拌升溫至50~60°C。揽拌下,2. 0小时内缓慢滴加 20~30%氯化氨丙酬溶液30g。滴加完毕后,保溫50~60°C反应2. 0小时,趁热过滤。洗 涂,滤干,干燥得到盐酸氯氮卓粗品52g; 将盐酸氯氮卓粗品52g加入下酬312g中,揽拌升溫至50~60°C。保溫50~60°C揽 拌1. 0小时,趁热过滤。洗涂,滤干,干燥得到盐酸氯氮47g,总收率83. 8%,含量99. 7%,烙 点:214. 3 ~214. 9°C。
[0019] 实施例5 : 次加入氯氮卓50g和下酬300g,揽拌升溫至50~60°C。揽拌下,3. 0小时内缓慢滴加 20~30%氯化氨丙酬溶液40g。滴加完毕后,保溫50~60°C反应1. 5小时,趁热过滤。洗 涂,滤干,干燥得到盐酸氯氮卓粗品52g; 将盐酸氯氮卓粗品52g加入下酬364g中,揽拌升溫至50~60°C。保溫50~60°C揽 拌1. 0小时,趁热过滤。洗涂,滤干,干燥得到盐酸氯氮48g,总收率85. 6%,含量99. 9%,烙 点:214. 6 ~215. 2°C。
[0020] 引湿性实验: 按照中国药典2010版附录XIXJ药物引湿性实验指导原则进行引湿性实验结果如下 表:
【主权项】
1. 一种制备引湿性小的盐酸氯氮卓的方法,其特征在于:包括如下步骤: (1) 依次加入氯氮卓和小分子直链脂肪酮,搅拌升温至反应温度,缓慢滴加氯化氢丙酮 溶液,滴加完毕后,保温反应,趁热过滤,洗涤,滤干,干燥得到盐酸氯氮卓粗品; (2) 将盐酸氯氮卓粗品加入小分子直链脂肪酮中,搅拌升温至反应温度,保温反应,趁 热过滤,洗涤,滤干,干燥得到盐酸氯氮卓。2. 如权利要求1所述的一种制备引湿性小的盐酸氯氮卓的方法,其特征在于:步骤(1) 中,所述的小分子直链脂肪酮是丙酮或丁酮,小分子直链脂肪酮与氯氮卓的重量用量的比 例为4:1~6:1。3. 如权利要求1所述的一种制备引湿性小的盐酸氯氮卓的方法,其特征在于:步骤(1) 中,所述的反应温度为50~60°C。4. 如权利要求1所述的一种制备引湿性小的盐酸氯氮卓的方法,其特征在于:步骤(1) 中,所述的氯化氢丙酮溶液,其浓度为氯化氢的质量百分比浓度是20~30%,氯化氢的丙酮 溶液与氯氮卓的重量用量的比例为〇. 6 :1~0. 8 :1。5. 如权利要求1所述的一种制备引湿性小的盐酸氯氮卓的方法,其特征在于:步骤(2) 中,所述的小分子直链脂肪酮是丙酮或丁酮,小分子直链脂肪酮与氯氮卓的重量用量的比 例为6:1~7:1。6. 如权利要求1所述的一种制备引湿性小的盐酸氯氮卓的方法,其特征在于:步骤(2) 中,所述的反应温度为50~60°C。
【专利摘要】本发明公开一种制备引湿性小的盐酸氯氮卓的方法,包括如下步骤:(1)依次加入氯氮卓和小分子直链脂肪酮,搅拌升温至反应温度。缓慢滴加氯化氢丙酮溶液。滴加完毕后,保温反应,趁热过滤。洗涤,滤干,干燥得到盐酸氯氮卓粗品;(2)将盐酸氯氮卓粗品加入小分子直链脂肪酮中,搅拌升温至反应温度。保温反应,趁热过滤。洗涤,滤干,干燥得到盐酸氯氮卓。与现有的制备方法比较,本方法具有反应条件温和,生产工艺简单,过程容易控制,反应收率高,使用单一溶剂,母液便于回收,成本大大降低,适于工业化生产的优点。本方法制备的盐酸氯氮卓具有引湿性小、纯度高、稳定性好的优点。
【IPC分类】C07D243/20
【公开号】CN105294582
【申请号】CN201510787683
【发明人】冯旋, 付林, 代先朋, 曾纬, 田玉林, 王勇
【申请人】华中药业股份有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年11月17日
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