5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，设及5-甲基-2- (2H-1，2, 3-S挫-2-基）苯甲酸 的合成方法。
【背景技术】
[0002] 失眠指的入睡困难、睡眠中间易醒及早醒睡眠质量低下、睡眠时间明显减少，有严 重的患者还彻夜不眠。长期失眠易引起屯、烦易乱、疲乏无力，甚至W头痛、多梦、多汗、记忆 力减退，还可引起一系列临床症状，并诱发一些屯、身性疾病。目前，失眠症是最普遍的睡眠 障碍，约30-50%的成人表现出失眠症状。据统计，每年因失眠造成的损失多达上百亿美元。 虽然，失眠与许多严重的精神疾病息息相关，但人们对它的关注程度却远远不够。
[0003] 目前，用于治疗失眠的镇静类药物有许多，但运些药物的效果并不是很理想。近年 来，随着人们对睡眠控制的生物学领域了解的越来越多，治疗失眠的机制也在不断地改善， 其中，值得一提的便是双食欲素括抗剂的出现。Suvorexant是由Merk公司新研究开发的双 食欲素受体括抗剂，其主要通过祀向阻断使人难W入睡的食欲素，进而达到帮助患者改善 睡眠质量的目的。Suvorexant现已在欧美国家上市。
[0004] 然而，现有的用于制备Suvorexant的关键中间体5-甲基-2- (2H-1, 2, 3- S 挫-2-基）苯甲酸，主要采用W下反应技术路线获得： 阳0化]
〇.
[0006] 但上述技术路线的缺陷为：1)起始原料昂贵；2)反应后副产物不易分离去除；3) 虽然可W经过重结晶纯化，但产率较低，不利于工业大生产。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种操作简单，条件 溫和，产率高，易于进行工业化生产的用于制备5-甲基-2-(2H-1，2, 3-S挫-2-基）苯甲 酸的合成方法。
[0008] 本发明的目的可W通过W下技术方案来实现：
[0009] 5-甲基-2-(2H-l，2,3-S挫-2-基）苯甲酸的合成方法，该方法具体包括W下步 骤：
[0010] (1)W面苯为原料，与1，2,3-=挫在加有钮催化剂的有机溶剂中反应，分离，制得 化合物I; W11] 似再于加有钮催化剂的有机溶剂中，加入酸性添加剂、化合物I及面化试剂，在 惰性气体保护下，于80-120°C揽拌反应10-2地，过滤，有机相经洗涂，干燥，再经硅胶柱层 析分离，制得化合物II; 阳01引 做将化合物II、氯化物加入到有机溶剂中，于110-130°C揽拌反应10-12h，反应 液经萃取，保留有机相，有机相用盐水洗涂，干燥，制得粗产物； 阳01引 （4)将粗产物加入到碱与极性溶剂的混合溶液中，于60-90°C反应5-lOh，采用稀 盐酸溶液调节混合溶液的抑为4-5,萃取，保留有机相，有机相用盐水洗涂，干燥，后经硅胶 柱层析分离，即制得所述的5-甲基-2-OH-1，2, 3-S挫-2-基）苯甲酸；
[0014] 其中，所述的5-甲基-2-(2H-1，2, 3-S挫-2-基）苯甲酸的化学结构式如下：
[0015]
[0016] 所述的化合物I、化合物II的化学结构式如下：
[0017]
阳0化]其中，X为C1、化或I中的一种。
[0019] 步骤（1)中所述的面苯与1，2, 、钮催化剂的摩尔之比1:1:0. 1-0.3,并且所 述的1，2, 3- S挫在有机溶剂中的摩尔浓度为l-3mol/L。
[0020] 所述的面苯为氯苯、漠苯或舰苯中的一种。 W21] 步骤似中所述的化合物I与面化试剂、钮催化剂及酸性添加剂的摩尔比 为50:55:2. 5:25,并且所述的化合物I在有机溶剂中的摩尔浓度为10-30mmol/l，优选 25mmol/L。
[0022] 所述的面化试剂为N-氯代下二酷亚胺、N-漠代下二酷亚胺或N-舰代下二酷亚胺 中的一种或几种，所述的酸性添加剂为醋酸、=氣乙酸、对甲苯横酸、甲横酸或叔戊酸中的 一种或者多种。
[0023] 优选的，所述的酸性添加剂为叔戊酸。
[0024] 步骤（3)中所述的化合物II与氯化物的摩尔比为1:2,并且所述的化合物II在有 机溶剂中的摩尔浓度为0. 1-0. 15mmol/L优选0.llmmol/L。
[0025] 所述的氯化物为氯化铜、氯化钢或氯化钟中的一种。
[00%] 优选的，所述的氯化物为氯化铜。
[0027]步骤（4)所述的碱为=乙胺、氨氧化钟、氨氧化钢、氨化钢或叔下醇钢中的一种或 多种，所述的极性溶剂为水、乙醇或乙腊中的一种或几种。
[0028] 优选的，所述的碱为氨氧化钢，所述的极性溶剂为乙醇或水。
[0029] 所述的钮催化剂为醋酸钮、=氣乙酸钮或氯化钮中的一种或几种，所述的有机溶 剂包括甲苯、1,2-二氯乙烧、乙酸乙醋、二甲基甲酯胺中的一种或多种。
[0030] 优选的，所述的钮催化剂为醋酸钮，所述的有机溶剂为甲苯或二甲基甲酯胺。
[0031] 与现有技术相比，本发明具有W下特点：
[0032] 1)由于采用廉价易得的面苯、1，2, 3-=挫为原料，反应条件溫和，可控性好，易于 降低生产成本，具有很好的经济效益；
[0033] 2)由于采用低量的钮催化剂，可直接一步选择性反应得到邻位面化物，再进行幾 基化反应，能有效克服现有工艺中反应后产生的杂质不容易分离的技术缺陷；
[0034]扣由于采用酸性添加剂，尤其选用叔戊酸，价格低廉，能有效存进反应高产率地进 行；
[0035] 4)反应所需试剂原料大为减少，反应步骤简单，产率高，可达90%W上，易于实现 工业化生产，而且制备所得的产物纯度高，无异构体，具有很好的应用前景。
【具体实施方式】
[0036] 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
[0037] 下面通过实施例进一步说明本发明，但并不因此限制本发明的保护范围。如无特 别说明，W下实施例中所设及到的试剂或原料均为市售。具体合成路线如下：
[0038]
阳039] 实施例1:
[0040]
W41] 在反应瓶中加入2-苯基-1，2,3-S氮挫（I) (50mmol)，NBS(55mmol)，醋酸钮 (2. 5mmol)和叔戊酸（25mmol)，然后加入甲苯（2L)在氣气保护下加热到100°C揽拌反应18 小时。TLC检测反应完全后冷却到室溫，在反应液中加入乙酸乙醋（IL)稀释，过滤掉固体， 有机相用稀释的氨氧化钢溶液（15%，IOml)洗涂。有机相用无水硫酸钢干燥后浓缩，硅胶 柱分离后得到产物II(产率为94% )，即2-(2-漠-4-甲基2, 3-S氮挫（II)。 [0042]Whitesolid,mp. 93°C'HNMR(400MHz,CDCI3) 5 7. 89 (s, 2H)，7. 59 (s,IH)，7. 44 (d,J=8.IHz,IH)，7. 26 (d,J=8.IHz,IH)，2. 44 (s, 3H); 口CNMRQOOMHz,CDCI3)5 141. 25, 135, 62, 135. 38, 1：M. 32, 132. 89, 128. 73, 127. 72, 20. 93; HR-MS:m/zcalcdforCgHsBrN3:236.9902 ;found:236.9903 ;IR:max(thinfilmHcmi) =32 30, 3003, 1751，1600, 1540, 1454, 1386, 1300, 1154, 1066, 817,688. 阳0创实施例2:
[0044]
[0045] 化合物11(22臟〇1)和0此^44臟〇1)加入01。(2001111)的反应瓶中加热到120°(：揽 拌反应12小时。TLC检测反应进行完全后反应液冷却到室溫，反应液中加入水（IL)，用二氯 甲烧（IL)萃取=次。有机相用盐水（100mL)洗涂后，无水硫酸钢干燥，浓缩后直接用于下一 步反应。粗产物加入氨氧化钢化M，300ml)和乙醇（300ml)的混合溶液中。反应液加热到 80°C揽拌反应6小时，TLC检测反应完全后反应液冷却到室溫。用稀盐酸化M)把溶液的稀 释到抑为4-5,二氯甲烧巧OOml)萃取S次，有机相用盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，浓缩后过 硅胶柱分离得到白色的固体产物（产率为92% )，即5-甲基-2-OH-1，2, 3-S挫-2-基） 苯甲酸（III)。
[0046]Whitesolid,mp. 121°C.'HNMR(400MHz,CDCl3) 5 7. 84 (s, 2H)，7. 76 (s,IH)，7.66(d,J=8.IHz,IH)，7. 48 (d,J=8.IHz,IH)，2. 48 (s, 3H); 1化NMRQOOMHz,CDCI3)5 170. 61，139. 19, 136. 59, 135. 59, 133. 24, 131. 30, 125. 94, 125. 24 ,21. 02 ;HR-MS:m/zcalcdfor。〇&1^〇2:203. 0695 ;found:203. 0696.
[0047] 实施例3: W48] 本实施例中，5-甲基-2-(2H-1，2, 3-立挫-2-基）苯甲酸的合成方法具体包括W下步骤：
[0049] (1)W氯苯为原料，与1，2, 3-=挫在加有=氣乙酸钮的有机溶剂中反应，分离，制 得化合物I;
[0050] 似再于加有立氣乙酸钮的有机溶剂中，加入S氣乙酸、化合物I及N-氯代下二酷 亚胺，在惰性气体保护下，于120°C揽拌反应lOh，过滤，有机相采用化OH溶液洗涂，干燥，再 经硅胶柱层析分离，制得化合物II; 阳05U 做将化合物II、氯化钢加入到有机溶剂中，于130°C揽拌反应lOh，反应液经萃 取，保留有机相，有机相用盐水洗涂，干燥，制得粗产物； 阳05引 （4)将粗产物加入到碱与极性溶剂的混合溶液中，于90°C反应5h，采用稀盐酸溶 液调节混合溶液的抑为4,萃取，保留有机相，有机相用盐水洗涂，干燥，后经硅胶柱层析分 离，即制得5-甲基-2-(2H-l，2, 3-S挫-2-基）苯甲酸（产率为90% ); 阳化引其中，5-甲基-2-(2H-1，2, 3-S挫-2-基）苯甲酸的化学结构式如下：
[0054]
阳化5] 化合物I、化合物II的化学结构式如下：
[0056]
[0057]其中，X为C1。
阳化引步骤（1)中，氯苯与1，2, 3-S挫、S氣乙酸钮的摩尔比为1:1:0. 1，并且1，2, 3-S挫在有机溶剂中的摩尔浓度为3mol/L。
[0059] 步骤（2)中，化合物I与N-氯代下二酷亚胺、S氣乙酸钮及S氣乙酸的摩尔比为 50:55:2. 5:25,并且化合物I在有机溶剂中的摩尔浓度为30mmol/L。
[0060] 步骤（3)中，化合物II与氯化钢的摩尔比为1:2，并且化合物II在有机溶剂中的 摩尔浓度为0. 15mmol/L。
[OOW]步骤（4)中，碱为立乙胺与叔下醇钢，极性