硫代酰胺类化合物及其合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化合物工艺合成及应用技术领域，具体设及硫代酷胺类化合物及 其合成方法。
【背景技术】
[0002] 硫代酷胺类化合物是一类非常重要的化合物，广泛作为各类药物和生物活性分 子，如式（i)~式（iii)所示。因此，从一些结构简单、商业上可W大量获得的化合物出发， 构建硫代酷胺类化合物显得尤为重要。
[0003]
[0004] 含硫代酷胺结构的药物分分子
[0005] 合成硫代酷胺类化合物的传统方法主要是通过酷胺和劳森试剂或五硫化二憐来 制备。此类方法中，所使用的劳森试剂不稳定，价格较为昂贵，原子经济性低，臭味大，且对 环境及人体均有不同程度的伤害，所需酷胺要预先通过簇酸（或酷氯）和胺缩合制备，步骤 经济性低。近年来，发展了利用Willgercxlt-Kindler反应来制备硫代酷胺类化合物的方 法，该方法利用硫单质作为硫源，芳基醒、芳基/烷基酬、芳基乙烘、节胺、芳基乙酸等作为 原料来合成硫代酷胺类化合物，相比传统方法，该方法提高了原子利用率和步骤经济性，但 底物普适性不广，部分底物反应条件苛刻，反应溫度最高达到320°C，许多原料不容易获得， 而且有机溶剂的使用也限制了其实用性。W上诸多不足制约了此类方法在工艺研究及药物 化学研究领域的深层次应用。
[0006]"绿色化学"做为21世纪的化学发展的主要目标之一，要求从事化学的科研工作者 在发展化学反应时应有效利用原料，避免有害试剂和溶剂的使用。鉴于此，发展一种绿色高 效合成硫代酷胺的方法成为本发明立题依据及所要解决的技术问题。
【发明内容】
[0007] 本发明克服了现有技术的上述缺陷，创新性地提出了一种高效构建硫代酷胺类化 合物的方法。本发明的方法使用醒类化合物和甲酯基脂肪胺为原料，WNazS?gHzO为硫化试 剂，在氧化剂作用下，W水作为反应溶剂，制备得到如式（II)所示的硫代酷胺类化合物。本 发明的合成方法，原料廉价易得，溶剂绿色环保，反应操作简单，条件溫和，底物普适性广， 产率高，可W兼容醇径基、酪径基、締丙基、締基、给电子基团、吸电子基团和位阻基团，并且 立体专一性保持。
[0008] 本发明提出了一种硫代酷胺类化合物的合成方法，其中，W醒与甲酯基脂肪胺为 反应原料，WNazS'9&0为硫化试剂，在氧化剂（包括过氧氧化剂）的作用下，在25~100°C 条件下，在反应溶剂中反应3~24小时得到如式（II)所示的硫代酷胺类化合物；所述反应 过程如W下反应式（a)所示。
[0009]
[0010] 所述反应式（a)中，R是烷基或芳基；R1/R2是烷基、含芳基烷基或氨。本发明中， R、RVr2包括但不仅仅局限于上述基团。
[0011] 其中，所述反应式（a)中，R是异下基、2-苯基乙基、苄基、环己基、2,6-二甲 基-5-締基庚基、1-甲基-2-(4-叔下基苯基）乙基、1，5二甲基-4-締基己基、苯基、 2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-氣苯基、3-氯苯基、3-漠苯基、4-甲氧基苯基、 3, 4, 5-=甲氧基苯基、3-=氣甲基苯基、4-=氣甲基苯基、4-氯苯基、4-漠苯基、4-径基 苯基、2-径基苯基、2-糞基、2-嚷吩、2-化晚、2-苯并巧喃、胆固醇衍生物或雌酪酬衍生物； RVr2是甲基/甲基，2-苯基乙基/氨，2-径基乙基/氨，丙基/氨，苄基/氨，締丙基/氨，
[0012] 本发明中，所述反应溫度为25~100°C，优选地，在100°C条件下进行。
[001引本发明中，所述起始原料如式（I)所示的醒类化合物（底物1)和硫化试剂NazS? 9&0的用量摩尔比为1:1~7。优选地，两者用量摩尔比为1:3. 5。
[0014] 本发明中，所述起始原料如式（I)所示的醒类化合物和甲酯基脂肪胺（底物2)用 量摩尔比为1:1~10。优选地，两者用量摩尔比为1:5。
[0015] 本发明中，所述氧化剂选自1,4-苯酿、过氧化二苯甲酯、过硫酸钟、氧气、间氯过 氧苯甲酸、二乙酸舰苯、硝酸铁、过氧单横酸钟等，优选地，所述氧化剂是过氧化二苯甲酯或 者过硫酸钟，如式（I)所示的原料醒与所述氧化剂的用量摩尔比为1:1~5。当所述氧化剂 是过氧化二苯甲酯时，优选地，如式（I)所示的原料醒与所述过氧化二苯甲酯的用量摩尔 比为1:2. 5。当所述氧化剂是过硫酸钟时，优选地，如式（I)所示的原料醒与所述过硫酸钟 的用量摩尔比为1:1.8。
[0016] 本发明的氧化剂的作用为促使甲酯基脂肪胺产生胺自由基，并且氧化最终的硫代 酷胺自由基得到最终硫代酷胺产物。
[0017] 本发明中，所述合成方法中，还可W进一步包括添加剂。所述添加剂是化晚、立乙 胺、四下基氯化锭、四下基漠化锭或四下基舰化锭，优选地，所述添加剂是化晚。所述添加剂 的摩尔量最多为如式（I)所示的醒的5倍；优选地，所述添加剂的摩尔量为如式（I)所示的 醒的的5倍。
[0018] 本发明的添加剂的作用为增加醒（底物1)在溶剂中的溶解度。
[0019] 本发明中，所述反应溶剂是N，N-二甲基甲酯胺、二甲亚讽、N，N-二甲基乙酷胺、 N-甲基化咯烧酬、硝基甲烧、乙二醇、乙腊、1,4-二氧六环、对二甲苯或水任意的一种。优选 地，所述溶剂为水。
[0020] 本发明合成方法中，当底物醒和甲酯基脂肪胺均为液体时，所述方法包括W下步 骤：先在反应容器中加入硫化试剂，然后将溶于溶剂的底物醒、甲酯基脂肪胺和添加剂加入 反应容器中，最后加入氧化剂，在25~100°C条件下反应3~24小时后，得到式（n)所示 的硫代酷胺类化合物。
[0021] 本发明合成方法中，当醒为液体、甲酯基脂肪胺为固体时，所述方法包括W下步 骤：先在反应容器中加入硫化试剂和固体的甲酯基脂肪胺，然后将溶于溶剂的底物醒和添 加剂加入反应容器中，最后加入氧化剂，在25~100°C条件下反应3~24小时后，得到式 (II)所示的硫代酷胺化合物；
[0022] 本发明合成方法中，当醒为固体、甲酯基脂肪胺为液体时，所述方法包括W下步 骤：先在反应容器中加入硫化试剂、固体的醒，然后将溶于溶剂的甲酯基脂肪胺和添加剂加 入反应容器中，最后加入氧化剂，在25~100°C条件下反应3~24小时后，得到式（n)所 示的硫代酷胺化合物；
[0023] 本发明合成方法中，当醒和甲酯基脂肪胺均为固体时，所述方法包括W下步骤：先 在反应容器中加入硫化试剂、醒和甲酯基脂肪胺，然后将溶于溶剂的添加剂加入反应容器 中，最后加入氧化剂，在25~100°C条件下反应3-24小时后，得到式（II)所示的硫代酷胺 化合物。
[0024] 在一个具体实例中，本发明合成反应是在反应瓶A中：
[0025] (1)当底物醒和甲酯基脂肪胺均为液体，则在反应容器中加入硫化试剂 NazS?gHzO狂mmol),然后将底物醒（式I，Ymmol)、甲酯基脂肪胺狂mmol)和添加剂化晚 (Wmmol)溶于溶剂&0(￥mL)加入反应容器中，再加入氧化剂过氧化二苯甲酯扣mmol)或 过硫酸钟（Smmol);
[0026]0)当醒为固体、甲酯基脂肪胺为液体时，则在反应容器中加入硫化试剂 NazS?gHzO狂mmol),底物醒（式I，Ymmol),然后将甲酯基脂肪胺狂mmol)和添加剂化晚 (Wmmol)溶于溶剂&0(￥mL)加入反应容器中，再加入氧化剂过氧化二苯甲酯扣mmol)或 过硫酸钟（Smmol);
[0027] 0)当醒为液体、甲酯基脂肪胺为固体时，则在反应容器中加入硫化试剂 NazS?gHzO狂mmol)，甲酯基脂肪胺狂mmol)，然后将底物醒（式I，Ymmol)和添加剂化晚 (Wmmol)溶于溶剂&0(￥mL)加入反应容器中，再加入氧化剂过氧化二苯甲酯扣mmol)或 过硫酸钟（Smmol);
[002引 （4)当底物醒和甲酯基脂肪胺为固体，则在反应容器中加入硫化试剂NazS'9&0狂mmol)，底物醒（式I，Ymmol)，甲酯基脂肪胺狂mmol)，然后将添加剂化晚（Wmmol)溶于 溶剂&0(￥mL)加入反应容器中，再加入氧化剂过氧化二苯甲酯扣mmol)或过硫酸钟（S mmol)；
[0029] 反应体系在60-100°C下揽拌3-24小时；薄层色谱监测反应结束之后，将反应体系 冷却至室溫，向体系中加入&0(1〇血）稀释，用乙酸乙醋（10血*3)萃取，无水硫酸钢干燥， 过滤，浓缩，经柱层析分离得到目标产物式II;
[0030] 本发明还提出了按照本发明上述合成方法制备得到的如式（II)所示的硫代酷胺 类化合物，
[0031]
[003引其中，R是烷基、芳基；R1/R2是烷基、含芳基烷基或氨。
[0033] 优选地，R是异下基、2-苯基乙基、苄基、环己基、2,6-二甲基-5-締基庚基、 1-甲基-2-(4-叔下基苯基）乙基、1，5二甲基-4-締基己基、苯基、2-甲基苯基、3-甲 基苯基、4-甲基苯基、3-氣苯基、3-氯苯基、3-漠苯基、4-甲氧基苯基、3, 4, 5-立甲氧 基苯基、3-=氣甲基苯基、4-=氣甲基苯基、4-氯苯基、4-漠苯基、4-径基苯基、2-径 基苯基、2-糞基、2-嚷吩、2-化晚、2-苯并巧喃、胆固醇衍生物或雌酪酬衍生物；r1/r2 是甲基/甲基，2-苯基乙基/氨，2-径基乙基/氨，丙基/氨，苄基/氨，締丙基/氨，
[0034] 本发明制备的新的化合物，其特征在于，其结构式如式（II)所示，
[0035]
[003引其中，R是异了基、环己基、2, 6-^甲基-5-締基庚基、1-甲基-2-(4-叔了基苯基） 乙基、1, 5二甲基-4-締基己基、苯基、3-氯苯基、3-漠苯基、2-苯并巧喃、胆固醇衍生物或 雌酪酬衍生物；
[0037]RVr2是甲基/甲基，2-苯基乙基/氨，2-径基乙基/氨，
[0038] 优选地，所述新的硫代酷胺类化合物包括：
[0039]
[0040] 本发明合成方法的优点包括：所使用的各原料均为工业化商品，简单易得，来源广 泛，并且性能非常稳定，不需要特殊保存条件；本发明使用无机盐NazS 作为硫化试剂， 具有成本低、产率高、操作简单、原子经济性高的特色，完全适用于工业化大规模生产；本发 明的合成方法采用的溶剂无污染，尤其可采用水作为反应溶剂，绿色环保，产物的后处理简 单；本发明底物普适性广、官能团耐受性良好，且成功实现了天然产物醒和生物活性分子的 硫代酷胺化修饰（例如，实施例5,6,10,11，12,13,14,42,43)，为药物化学、生物正交化学 研究提供了高效构建硫代酷胺类化合物的方法。
【具体实施方式】
[0041] 在实施例1~13,实施例15~42中，所用溶剂为水。
[0042] 在实施例14和实施例43中，所用溶剂为水：乙二醇=1:1 (体积比）。
[0043] 在实施例1~15,实施例17~19,实施例21，实施例23~24,实施例41~43中， 所用NazS'9&0摩尔量为醒的3. 5倍；所用氧化剂为过硫酸钟，摩尔量为醒的1.8倍。所用 甲酯基脂肪胺的摩尔量为醒的5倍。
[0044] 在实施例16,实施例20,实施例22,实施例25,实施例27~32,实施例37~40 中，所用NazS'gHsO摩尔量为醒的3. 5倍；所用氧化剂为过氧化二苯甲酯，摩尔量为醒的2. 5 倍；所用甲酯基脂肪胺的摩尔量为醒的5倍。
[0045] 在实施例26,实施例33~36中，所用NazS? 9&0摩尔量为醒的7倍；所用氧化剂 为过氧化二苯甲酯，摩尔用量为醒的5倍；所用甲酯基脂肪胺的摩尔量为醒的10倍。
[0046] 在实施例1~12,实施例14~23,实施例31，实施例35~36,实施例41~43中， 反应溫度为100°C。
[0047] 在实施例13,实施例24~30,实施例32~34,实施例37~40,反应溫度为60°C。
[0048] 在实施例1~15,实施例17~19,实施例21，实施例23~24,实施例41~43中， 添加了化晚，所用化晚摩尔量为醒的5倍。
[0049] 结合W下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限 于W下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优 点都被包括在本发明中，并且W所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、 试剂、实验方法等，除W下专口提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发 明没有特别限制内容。W下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯 度通过核磁鉴定。
[0050] 本发明芳基烷基硫酸化合物的合成反应，包括W下步骤：当底物醒和甲酯基脂肪 胺均为液体时，先在反应容器中加入硫化试剂，然后将溶于溶剂的底物醒、甲酯基脂肪胺和 添加剂加入反应容器中，最后加入氧化剂，在25~100°C条件下反应3~24小时后，得到式 (II)所示的硫代酷胺类化合物；当醒为液体、甲酯基脂肪胺为固体时，先在反应容器中加 入硫化试剂和固体的甲酯基脂肪胺，然后将溶于溶剂的底物醒和添加剂加入反应容器中， 最后加入氧化剂，在25~100°C条件下反应3~24小时后，得到式（II)所示的硫代酷胺化 合物；当醒为固体、甲酯基脂肪胺为液体时，先在反应容器中加入硫化试剂、固体的醒，然后 将溶于溶剂的甲酯基脂肪胺和添加剂加入反应容器中，最后加入氧化剂，在25~100°C条 件下反应3~24小时后，得到式（II)所示的硫代酷胺化合物；当醒和甲酯基脂肪胺均为固 体时，先在反应容器中加入硫化试剂、醒和甲酯基脂肪胺，然后将溶于溶剂的添加剂加入反 应容器中，最后加入氧化剂，在25~100°C条件下反应3-24小时后，得到式（n)所示的硫 代酷胺化合物。上述步骤制备的硫代酷胺化合物再经萃取、干燥、过滤、浓缩，柱层析分离得 到纯化的目的产物。
[0051] 如表1所示的硫代酷胺类化合物，均为通过本发明方法合成得到的产物，尚未见 有公开文献掲示运些化合物。
[0052] 表1本发明的合成方法合成的硫代酷胺类化合物
[0053]
[0055]实施例I
[005引化合物2a的合成：
[0057]
[0058]在反应管中加入NazS.9&0(1. 〇5mmol，252mg)，将异戊醒（0. 3mmol，25.8mg)，N-甲 酷基赃晚（I. 5mmol, 169. 5mg)，[i比晚（I. 5mmol, 118. 5mg)溶于水（0.6血）加入反应管中，再 将馬5208(0.5411曲01，146.0111邑）加入反应体系中，在100°(：下揽拌8小时，化0检^1反应完毕 后，降到室溫，向体系中加入水IOmL稀释，再加入乙酸乙醋（10mL*3)萃取，无水硫酸钢干 燥，过滤，浓缩，经柱层析分离得到黄色液体2a(33.8mg，61% ) ,Rf= 0.55 (PE:EA= 10:1); 电NMR(400MHz，CDCI3) 5 4. 38-4. 25 (m, 2H)，3. 76-3.68(m, 2H)，2. 80