六氢吡嗪并喹啉类d3受体配体及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种六氨化嗦并哇嘟类D3受体配体及其制备方法和用途，属于药物 合成技术领域。
【背景技术】
[000引多己胺是中枢神经系统内重要的神经递质，与帕金森病仰)、亨廷顿症、精神分裂 症（SCZD)等多种疾病有关。多己胺受体分为化、02、03、04及D5共5种不同受体亚型，在跨 膜区域具有高度的氨基酸序列同源性，使得开发兼具高亲和力及高选择性的多己胺受体配 体具有极其重要的意义。然而，多己胺化与D2受体跨膜单环内序列的高度一致性，尤其是 运些受体内被推断为形成结合位点的残基的近乎同一性，使得开发具有类药性理化性质的 化受体选择性化合物非常艰难。
[0003] 第二代非麦角碱类化合物普拉克索、罗匹尼罗通过单一或与左旋多己联合用药， 能有效治疗帕金森病。不过，与其它药物一样，D3受体配体在发挥治疗作用的同时，也有不 同程度的副作用，产生诸如恶屯、、幻觉等药物副反应。
[0004] 临床上一般使用非典型抗精神分裂药物，如横胺必利、氯氮平等药物治疗精神分 裂症，取得了很好的效果。
[0005] 长期W来药物成癒的临床治疗显得步履维艰，一直没有找到特别有效的治疗方 法。目前，国内外对药物成癒进行治疗的主要方法是脱毒或控制戒毒症状，非药物治疗极少 使用。近年来研究发现，BP897、NGB2904、S33138等化受体部分激动剂和括抗剂在治疗药 物成癒方面展示了一线希望，然而，要真正取得临床诊断和治疗方面的最终成功，仍然面临 多重困难。
【发明内容】
[0006] 发明目的：为了解决上述技术问题，本发明提供了一种六氨化嗦并哇嘟类D3受体 配体及其制备方法和应用。
[0007] 技术方案：为了实现上述发明目的，本发明公开了一种六氨化嗦并哇嘟类D3受体 配体，如式I化合物所示：
[0008]
[0009] 或其药用盐，
[0010] 其中，n= 2、3 或 4;R为H、4-C1、2, 3-diCl、4-CH3、2, 3-diCH3、4-0CF3、4-0CH3、 2-OCF3、2,6-di邸3、3, 4-di邸3、3-CF3, 4-Cl、3-0邸3、2-C2H5或 2-CH3。
[0011] 作为优选，所述n= 2 时，R为H或 4-0CH3;n= 3 时，R为H、4-Cl、2,3-diCl、4-CH3、 2, 3-diCH3、4-0CF3、4-0CH3;n= 4 时，R为H。
[0012] 优选的化合物，如下表1所示：
[0013] 表1化合物烙点及收率
[0014]
[0015] a最后一步收率；b粘稠状物.
[0016] 本发明还提供了所述的六氨化嗦并哇嘟类D3受体配体或其药用盐在制备治疗或 预防神经精神类疾病、保护神经、治疗与D3受体功能素乱有关疾病的药物中的应用。
[0017] 作为优选，所述神经精神类疾病为帕金森病、精神分裂症、药物依赖或不宁腿多动 综合征；所述与D3受体功能素乱有关疾病为精神分裂症、帕金森病、药物依赖或药物成癒、 各种形式的精神紧张、焦虑、睡眠障碍或者男性性功能障碍。
[0018] 另外，本发明还提供了所述的六氨化嗦并哇嘟类D3受体配体或其药用盐在制备 用于研究D3受体结构、功能W及与D3受体功能素乱有关疾病的工具药中的应用。
[0019] 本发明还提供了一种药物组合物，含有至少一种所述六氨化嗦并哇嘟类D3受体 配体或其药用盐，W及药用载体或者赋形剂。
[0020] 作为优选，所述药物组合物为针剂、输液剂、滴丸、片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。
[0021] 本发明最后还提供了所述六氨化嗦并哇嘟类D3受体配体的制备方法，其是由化 合物3和化合物2反应所制成，反应式如下：
[0023] 作为优选，所述化合物3是由化合物4经下列一系列反应所制成：
[00巧]其中，化合物6中，R为H、4-C1、2, 3-diCl、4-CH3、2, 3-diCH3、4-0CF3、4-0CH3、2-OCF3、2,6-di邸3、3, 4-di邸3、3-CF3, 4-Cl、3-OCH3、2-C2H5或 2-CH3。
[0026] 作为另一种优选，所述化合物2是由化合物9经下列一系列反应，最后分离纯化或 重结晶精制所成：
[0028] 上述优选化合物的合成方法如下：
[0029] (1)中间体Ii-Ij的合成：
[0030] 如W下反应流程式所示，化合物（6)为各种官能团取代的苯胺，R为各种取代基 (团），见上表1。起始原料二乙醇胺经过一系列反应，得到各中间体li-lj。其中各步骤试 剂和条件为：（i)氯化亚讽，氯仿，1-8小时，室溫，0. 5-5小时，回流；80-95%; (ii)正下 醇，碳酸钟，40-100 小时，回流，60-80% ; (iii)氨氧化钢，水，pH= 12, 90-97% ; (iv) 碳酸钟，丙酬，1-5小时，0-60°C，0. 5-5小时，回流，50-70% ; (V)碳酸钟，丙酬，1-5小 时，0-50°C，0. 5-3 小时，回流，40-70%; (Vi)碳酸钟，丙酬，2-7 小时，0-55°C，0. 5-4 小 时，回流，50-70%。
[0031]
[00础 似中间体2的合成：
[0033] 如W下反应流程式所示，由原料（9)经过一系列反应，最后得到关键中间体（2)。 最终产品可经柱层析分离纯化或有机溶剂重结晶精制。其中各步骤试剂和条件为：（i)舰 甲烧，碳酸钟，丙酬，0-60°C，5-15小时，80-92%; (ii)二氧化砸，二氧六环，，1-5小时， 回流，85% -96% ; (iii)乙醇胺，甲苯，1-5小时，回流，84% -96% ; (iv)棚氨化钢，乙 醇，8-15小时，回流；(V)侣儀合金，氨氧化钟，0-50°C，5-15小时，85% -96% ; (Vi)五 氧化二憐，二甲苯，8-15小时，回流，氨氧化钟，83%-90%。
[0034]
[0035] (3)目标化合物（3a-3j)的合成：
[0036] 如W下反应式所示，由各种取代的化合物（Ia-Ij)与中间体（2)反应，生成目标化 合物（3a-3j)。试剂和条件为：（i)KI，K2C〇3，CH3CN，2. 5h-12. 5h，回流，收率 34% -81%。
[0038] 技术效果：相对于现有技术，本发明的化合物对多己胺D3受体具有很强的活性， 尤其是3a，3b，3d，3e，用于有效治疗帕金森病、精神分裂症、药物依赖等中枢神经精神类疾 病。
【附图说明】
[0039] 图1为不同组别中大鼠在白箱内的停留时间比较；
【具体实施方式】
[0040] W下通过实施例说明本发明的具体步骤，但不受实施例限制。
[0041] 在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理 解的含义。
[0042] 下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，运些实施例只 是为了举例说明本发明，而非W任何方式限制本发明的范围。
[0043] 在W下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
[0044] 烙点用b形烙点管测定，溫度计未校正；红外光谱仪为NicoletImpact410型， 邸r压片；核磁共振仪为巧化FX90Q型及化址er-ACF-300型，TMS为内标；元素分析用CarloErba1106 型元素分析仪测定；质谱用FinniganFTMS-2000 型及HPl100LC/MSD型 质谱仪测定。
[0045] 实施例1 10-甲氧基-3-(3-(4-苯基赃嗦-1-基）丙基）-2, 3, 4, 4曰，5,6-六 氨-IH-化嗦[1，2-a]并哇嘟的制备（3a)
[0046]一、1-(3-氯丙基）-4-苯基赃嗦的制备（Ia)
[0047] (1)双（2-氯乙基）胺盐酸盐的制备巧）
[004引将氯化亚讽（128血，1. 76mol)加入80血氯仿中，揽拌，于比内缓缓滴加68血氯 仿稀释的二乙醇胺（40血，0. 417mol)。滴毕，室溫下反应2-化后，缓慢升溫至70°C，回流 0.5-比后结束反应。冷却，抽滤，滤饼用二氯甲烧洗涂两次，干燥，得白色固体66g，收率 89%，烙点214-215°(：(文献 207-209°(：)。
[0049] (2)1-苯基赃嗦盐酸盐的制备（7)
[0050] 将化合物5(30g，0. 168mol)加入150血正下醇中，揽拌，缓缓滴加用10血正下醇 稀释的苯胺（14. 25g，0. 153mol)，滴毕，回流反应30h，然后加入碳酸钟（23g，0. 168mol)，继 续回流4化后结束反应。趁热过滤，得深红色母液，冷却析晶，过滤，滤饼用少量正下醇洗涂 两次，干躁，最后得白色（微红）固体21. 59g，收率71%。
[0051] (3) 1-苯基赃嗦的制备做
[005引将化合物7(26.Og,0. 115mol)溶于250血水中，用40%氨氧化钢溶液调节抑至 12左右，乙酸乙醋萃取（2X200mL)，再用水、饱和食盐水分别洗涂一次，有机相用无水硫酸 钢干燥过夜，过滤，减压浓缩得浅黄色油状物20.8g，收率95%。
[0053] (4) 1-(3-氯丙基）-4-苯基赃嗦的制备（Ia)
[0054]往50血S口烧瓶里加入25血丙酬，1. 2g(7. 40mmol) 1-苯基赃嗦（8)，揽拌溶解， 再加入2. 56g(18. 5mmol)碳酸钟。冰水浴下缓缓滴加1. 75g(ll.Immol) 1-漠-3-氯丙烷， 然后缓慢加热至50°C反应化，再缓缓加热，轻微回流化，结束反应。冷却，过滤，滤液减压下 旋转蒸发，残留物通过柱层析分离提纯，W石油酸：乙酸乙醋（体积比）=2:1洗脱，最终得 到浅黄色油状物1. 04g，收率59%。
[005引二、10-甲氧基-2, 3, 4, 4曰，5,6-六氨-IH-化嗦[1，2a]哇嘟的制备似
[0056] (1) 2-甲基-8-甲氧基哇嘟的制备（10)
[0057]往80血丙酬中加入化合物9(4.OOg, 25.Ommol)，揽拌溶解，加入碳酸钟（19.8邑， 143mmol)，室溫下揽拌30min。避光条件下滴入溶于30mL丙酬的舰甲烧（2. 50