6-氯-N-(取代苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酰胺化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[oocn] 本发明设及6-氯-N-(取代苄基）-lH-化咯并巧，3-b]化晚-2-酷胺化合物，其 制备方法及作为HIV-I整合酶抑制剂的应用，属于HIV-I整合酶抑制剂领域。
【背景技术】
[0002] 艾滋病属于逆转录酶病毒的HIV-U人类免疫缺陷性病毒-I型）所引起的 AIDS(获得性免疫缺陷综合症，艾滋病）的病毒，是一种逐步摧毁人体免疫系统并严重威 胁人类健康和生存的重大传染性疾病。自1981年首次发现W来，在世界范围内迅速蔓延。 2014年，全球感染HIV-I人数约3690万，与艾滋病相关疾病引起的死亡人数约120万。 HIV-IWCD4阳性细胞群为目标，破坏运些免疫活性细胞，导致免疫缺陷。因此，根除体内 HIV-I或抑制其复制的药物可W有效地治疗或预防AIDS。
[0003] 目前抑A批准的治疗艾滋病的药物主要有W下几种类型：核巧逆转录酶抑 制齐U(nucleosidereversetranscriptaseinhibitors)、非核 ^^逆牵专录酉每抑制齐U (non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors)、蛋白酉每抑制剂（protease inhibitors)、融合抑制剂（fusioninhibitors)、辅助受体抑制剂（co-receptor inhibitors)W及整合酶抑制剂（integraseinhibitors),运些药品的使用能有效的延长 艾滋病患者的生命。
[0004]HIV-I整合酶是HIV-I复制过程中的关键酶，其功能是将病毒CDNA整合到宿主细 胞的DNA中，由于人体中没有该酶的同源蛋白，因此，整合酶是设计高效、低毒抗HIV-I药物 的理想祀标，整合酶抑制剂研究已成为抗艾滋病药物研究的重要方向。尽管核巧酸类、肤 类、咖啡酷基衍生物类、天然提取物类、Mg2+馨合物类、苯乙締哇嘟类等被报道具有抑制整合 酶的作用，但是只有部分含二酬酸结构的化合物在体外抑酶活性测试及动物模型实验中均 表现出较好的选择性和抑制活性。由二酬酸结构与IN的D64和D116之间的Mg2+相互作用 介导，二酬酸类化合物与"化D-35-E"部分结合形成复合物封闭该区域，虽然其结合不能改 变IN对3' -P的催化，但使1，3-二幾基与D64和E152之间的第二个Mg2+结合，该Mg2+是ST 的反应位点，运使得二酬酸类化合物可选择性抑制链转移过程。
[0005] 通过调研大量文献发现链转移整合酶抑制剂的结构的共同特征是骨架中含有能 够馨合Mg2+的二酬酸或者类似二酬酸的结构单元，该结构单元可W连接在母核上，也可W 成为构成母核的一部分。将二酬酸的生物等排片段附着在化咯并化晚母核上，然后对母核 周围进行修饰，W期得到具有生物活性的化合物。
【发明内容】
[000引本发明的目的是提供6-氯-N-(取代苄基）-IH-化咯并巧，3-b]化晚-2-酷胺化 合物，其制备方法及作为HIV-I整合酶抑制剂的应用。
[0007] 本发明提供了式（I)表示的6-氯-N-(取代苄基）-IH-化咯并巧，3-b]化晚-2-酷 胺化合物，
[0008]
[000引其中，If表示-F、-Me、-OMe或-吐位于苯环上两个邻位中任一位置;R3表 不-H、-F、-Me、-0Me或-Cl,位于苯环上两个间位的任一位置出4表不-出斗、-16、-016、-€1、-81'、-0^3 或-SOzMe。
[0010] 本发明所提供的6-氯-N-(取代苄基）-IH-化咯并巧，3-b]化晚-2-酷胺化合物 的制备方法，包括W下步骤：
[0011] (a)特戊酷氯和6-氯化晚-2-胺共同溶解于DMF，慢慢滴加特戊酷氯。室溫揽拌 6h，得到式（II)表示的化合物，优选特戊酷氯和6-氯化晚-2-胺的物质的量之比为1. 3:1。
[0012]
[001引 化）将式（n)表示的化合物溶解在干燥的THF，降溫至-20。氮气保护下滴加正 下基裡的正己烧溶液。然后将反应体系降溫至-78°C，揽拌比，之后加入舰单质的THF溶液， 升溫至室溫，继续揽拌反应，得式（III)表示的化合物，优选正下基裡、舰和式（II)表示的 化合物的物质的量之比为2. 2:1. 2:1。
[0014]
[0015] (C)将式（III)表示的化合物的二氧六环溶液，加入肥1的水溶液，加热揽拌反应， 自然冷却至室溫，得式（IV)表示的化合物，
[0016]
[0017] (d)式（IV)表示的化合物的DMF溶液，加入乙酷乙酸，DABCO和Pd(OAc)2,氣气 保护下揽拌20min，然后升溫至105°C，揽拌反应得到式（V)表示的化合物，优选乙酷乙酸、 DABC0、Pd(OAc)Z和式（IV)表示的化合物的物质的量之比为3:3:0. 02:1。
[0018]
[001引 （e)室溫下，在式（V)表示的化合物的二氯甲烧中，加入HATU和；乙胺，与各种 取代节氨揽拌过夜，优选式（V)表示的化合物、HATU、S乙胺和取代节氨的物质的量之比为 1:1. 5~2:3~3. 5:1~1. 5,柱层析得到式（I)表示的化合物。
[0020]
[002。 上述步骤（e)中式（V)表示的化合物、HATU、S乙胺和取代节氨的物质的量之比优 选为 1:1. 5:3:1。
[002引上述步骤（e)中柱层析的洗脱溶剂乙酸乙醋和石油酸的体积比为1:10~1:3。
[0023] 本发明化合物合成的化学反应式为：
[00巧]反应条件：（1)1811(：0-(：1，01尸，的，化；（11)11-8祉1，12，成，-78-的。(：；（111)HCl ?&0,1，4-dioxane,8(TC，化；（iv) pyruvic acid, DMF, DABC0, Pd (OAc)2, d-l〇5°C，化； (V)尺1畑2,HATU, TEA, DCM, rt,过夜。
[0026] 本发明的6-氯-N-(取代苄基）-IH-化咯并巧，3-b]化晚-2-酷胺化合物选自如 下：
【具体实施方式】
[0029] 下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不限于W下实施例。
[0030] 实施例1
[0031] (a)N-化-氯化晚-2-叔下基）酷胺2的合成
[0032]
[003引特戊酷氯（18.7血，151.6mmol)和6-氯化晚-2-胺（15g，116.7mmol)共同溶解 于DMF(ISOmL)，然后在揽拌下慢慢滴加特戊酷氯（18.7mL，151.6mmol)。继续揽拌6h，然后 将反应体系倒入水中，分液，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钢干燥，过滤，蒸干得化合物 (2)粗品15. 8g。直接用于下一步。
[0034] 化)N- (6-氯-3-舰化晚-2-叔下基）酷胺3的合成
[0035]
[0036] 化合物2(15.8旨，74.2臟〇1)溶解于干燥的1'邸(150血)，降溫至-20°(：，氮气保护 下滴加1. 7M正下基裡的正己烧溶液巧6血，163mmol，2. 2eq.)，约0.化滴加完毕。然后将 反应体系降溫至-78°C，揽拌比，之后一次性缓慢加入舰单质（22. 6g，89mmol，1. 2eq.)的 THF化OmL)溶液，继续揽拌lOmin，然后撤去干冰丙酬浴，使体系自然升溫至室溫，继续揽拌 2h，加入盐酸水溶液（1M，75血)，减压蒸去THF，剩余物加入乙酸乙醋（800血)，分液，有机相 用IM硫代硫酸钢（100血）洗，饱和食盐水（300血x2)洗，水（300血）洗，然后用无水硫酸 钢干燥，蒸干，得化合物（3)，白色固体（17. 2g)。
[0037] (C) 6-氯-3-舰化晚-2-胺4的合成
[0038]
[0039] 化合物3 (17.Og, 50. 2mmol)溶解于二氧六环（80血)，然后加入4N肥1的水溶液 (50mL)，80°C揽拌2h，自然冷却至室溫，最后加入饱和碳酸氨钢水溶液（200mL)，用乙酸乙 醋萃取（300mLx3)，合并有机相，无水硫酸钢干燥，减压蒸干得化合物（4)，浅栋色固体， 12.Sgo
[0040] (d) 6-氯-IH-化咯并垃3-b]化晚-2-簇酸5的合成
[0041]
[0042] 化合物（4)化80g，11.Ommol)溶解于DMF(30血），力日入乙酷乙酸 (2. 29ml, 33.Ommol)，DABCCK3. 70g, 33.Ommol)，Pd(OAc)2(54mg, 0. 25mmol)，氣气保护，揽 拌20min，然后升溫至105°C(外溫），揽拌3h，自然冷却至室溫，减压蒸干，加入乙酸乙醋 (100血），水（75血），分液，有机相用2M化OH水溶液（2巧5血）洗，水洗（2巧5血），有机相用 无水硫酸钢干燥，浓缩得到化合物巧）。LCMS: [M+田+ = 197. 2
[004引（e) 6-氯-N-(2-甲氧苯基）-IH-化咯并巧，3-b]化晚-2-甲酯胺化a)的合成
[0044]
[0045] 室溫下，化合物5(100mg, 0. 51mmol)溶于5血二氯甲烧中，加入HATU(293mg, 0. 77 mmol)，然后缓慢加入S乙胺（155mg，1. 53mmol)，与2-甲氧苯甲胺揽拌过夜，然后加入饱和 氯化锭水溶液，用二氯甲烧萃取（IOmlx2)，合并有机相，浓缩，柱层析得到目标化合物6曰。
[0046]白色粉末，收率37%。1H-NMR(400MHz，DMS0-d6)卵m12. 4Ubr.S.，1H)，8. 96化r. S.，1H)，8. 15 (d, 1H,J= 8.IHz)，7. 14-7. 27 (m, 3H)，7.OUbr.S.，1H)，6. 93 (d, 1H,J =8.lHz)，4. 85(d，2H，J= 5. 7Hz)，3. 85(s，3H)，3. 75(s，3H) ;1化醒R(l〇lMHz，DMSO -dg) 160. 9, 157.I, 147.6, 145. 9, 133. 7, 133. 2, 128.6, 128.I, 127. 0, 120.6, 118.8, 116.8, 111.0,102. 4,55. 8,38. 7,37. 9;HRMSm/z(ESI):calcd.forC16H15CIN3O2316. 0848found316. 0851.
[0047] 实施例2
[004引（a)N-化-氯化晚-2-叔下基）酷胺2的合成
[004引同实施例1
[0050]化)N- (6-氯-3-舰化晚-2-叔下基）酷胺3的合成[00川同实施例1
[0052] (C)6-氯-3-舰化晚-2-胺4的合成
[00閲同实施例1
[0054] (d) 6-氯-IH-化咯并垃3-b]化晚-2-簇酸5的合成
[00财同实施例1
[0056] (e) 6-氯-N-(3-甲氧苯）-IH-化咯并巧，3-b]化晚-2-甲酯胺化b)的合成
[0057]
[0058] 室溫下，化合物5(l〇〇mg，0. 51mmol)溶于5血二氯甲烧中，加入HATU(293mg，0. 77 mmol)，然后缓慢加入S乙胺（155mg, 1. 53mmol)，与3-甲氧苯甲胺揽拌过夜，然后加入饱和 氯化锭水溶液，用二氯甲烧萃取（IOmlx2)，合并有机相，浓缩，柱层析得到目标化合物化。 'H-NMR(400MHz,DMS〇-d6)ppm12. 42 (br.s. ,IH), 9. 14 (br.s. ,IH),8. 16 (d,IH,J=8.IHz) ，7. 11-7. 36 (m，3H) ,6.78-6. 98 (m，3H), 4.50 化甜，J= 5. 4Hz), 3.74 (s，3H) ;口C-NMRdOlM Hz,DMSO-de) 160. 8,159. 8,147. 6,145. 9,141. 4,133. 7,133. 2,129. 9,119. 9,118. 7,116.8， 113. 5,112. 7,102. 4,55. 5,42. 7;HRMSm/z巧SI) :calcd.forC16H15CIN3O2316. 0848found 316