氨基六元环类衍生物及其在医药上的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种氨基六元环类衍生物及其在医药上的应用，具体说设及通式
[1] 所示氨基六元环类衍生物或其可用药用的盐或其立体异构体、及含有该衍生物或其 可用药用的盐或其立体异构体的药物组合物，W及其作为治疗剂特别是作为二肤基肤酶 IV值PP-IV)抑制剂的用途。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一个世界范围内的重大医疗问题，据国际糖尿病联盟（ID巧统计，2013 年全球糖尿病患者人数已达3. 82亿，全球医疗花费达5480亿美元，占全球医疗支出的 11%。预计到2035年，与糖尿病相关的全球医疗花费将达到6273亿美元。膜岛素是将薦 糖、淀粉及其他食物转化为能量时所需的激素，糖尿病通常是由于自机体不能分泌或适当 利用膜岛素而引起的。糖尿病通常被分为I型糖尿病（或膜岛素依赖型糖尿病，IDDM)和 II型糖尿病（或非膜岛素依赖型糖尿病，NIDDM)。最常见的糖尿病类型是II型糖尿病，在世 界范围内，II型糖尿病约占所有糖尿病的90%。由于现代不健康的生活方式，如锻炼减少和 高热量饮食等原因，II型糖尿病的发病率呈逐渐增加的趋势。巨大的市场潜力吸引了大量 的制药公司和研究中屯、开发新的抗糖尿病祀点和药物。
[0003] 目前已批准的用于治疗II型糖尿病上市的药物主要有膜岛素及其类似物、横酷脈 类、双脈类、嚷挫烧二酬类（TZDs)、a-葡萄糖巧酶抑制剂、糊精类似物、肠促膜岛素激素类 似物、二肤基肤酶抑制剂值PP-IV)等。然而，患者长期服用运些降糖药仍不能达到预期的 糖化血红蛋白化bAlc)降低指标，而且运些降糖药均有副作用，如低血糖、体重增加和屯、血 管风险等。运些副作用加重了糖尿病患者的负担。因此，迫切需要针对II型糖尿病开发具 有高效、副作用少的新型降糖药。
[0004]二肤基肤酶IV值ip巧tidyl化ptidase,DPP-IV,EC3. 4. 14. 5)是一个丝氨酸蛋白 酶，从含有k脯氨酸和k丙氨酸的多肤N端倒数第二位水解N端二肤。尽管DPP-IV的 功能未被完全阐明，它被认为是某些调节多肤、神经肤、循环激素和趋化因子的主要生理性 调节因子。尽管作为多效酶，DPP-IV有诸多底物，但最为人所知的是肠促膜素，它包括膜 高血糖素样肤-I(GLP-I)和糖依赖性膜岛素释放肤（GIP)。肠促膜素是在摄入营养物的几 分钟内分泌并促进摄入营养物的处置的肠道激素。GLP-I和GIP对0细胞的作用相同，可 改善P细胞功能，包括促进葡萄糖依赖的膜岛素分泌、诱导P细胞增殖、增强抗调亡作用 (Di油etesandVascularDiseaseResearch20063:159)。
[0005] 与GIP不同，GLP-I在II型糖尿病中仍是促进膜岛素分泌的，因此，提高GLP-I是 一种有前景的治疗II型糖尿病的手段（PharmacolRev60:470 - 512, 2008)。II型糖尿病患 者中使用GLP-I可明显降低血糖化ancet，2002, 359:824-830)，然而GLP-I作为DPP-IV的 底物在体内会迅速被水解而失活，因此研制DPP-IV抑制剂对治疗糖尿病具有非常重要的 意义。
[0006] 目前，DPP-IV抑制剂的研究取得了较大的进展，包括西他列汀、沙格列汀、阿格列 汀在内的DPP-IV抑制剂已经批准上市，进入临床使用。DPP-IV抑制剂最显著的特点是，由 于肠促膜岛素只在机体进食后分泌，DPP-IV抑制剂不易在不适当的时候增加膜岛素水平， 产生许多降糖药共同的副作用低血糖。近期的临床数据已经显示，抑制DPP-IV可使膜岛 素分泌增加，降低血糖浓度并改善膜岛beta细胞功能值i油etes，1998, 47:1253-1258)。 常见的DPP-IV抑制剂的副作用有呼吸道感染、喉魄痛、腹泻、感冒样症状、头痛头晕等。但 总体具有较好的安全性和耐受性，目前还没有发现使用的病人有严重的体重增加或者潜在 的体重减少化及水肿等症状。近几年，长效DPP-IV抑制剂特别引人注目。长效DPP-IV抑 制剂使用更方便，同时具备理想的降糖效果，运会使其在II型糖尿病患者中更受欢迎。II 期临床数据显示，由默克公司开发的一周一次DPP-IV抑制剂MK-3102,可明显降低血糖。 化elagliptin是由武田制药有限公司开发的另一个一周一次DPP-IV抑制剂，该药的安全 性和有效性在III期临床中得到了确认，目前已在日本提交新药申请。
[0007] 糖尿病（主要是II型糖尿病）的发病率在全球范围内呈逐年增高趋势，成为继屯、 血管疾病和肿瘤之后，第3位威胁人们健康和生命的非传染性疾病。糖尿病的治疗给家庭 和社会带来了沉重的负担。因此，急需开发更多更新更好的DPP-IV抑制药物W满足广大患 者临床用药的需要。
[0008]目前，关于DPP-IV抑制剂相关研究的文献被相继报道：
[0009] (1)US2007232676公布了如下结构的化合物作为DPP-IV抑制剂，其中：
[0010]
[0011]Ar选自被1-5个选自面素、径基、Cle烷基等取代基取代的苯基；
[001引V选自
等基团，且炒3、RSb独立地选自氨、被1-5个氣原子取 代的Cl4烷基；R2选自氨、径基、面素、簇基等基团；RS选自氨、-(CH2)P-苯基等基团，但无甲 基横酷基；不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
[0013] (2)US20100120863公布了如下结构的化合物作为二肤基肤酶IV值PP-IV)抑制 剂，在治疗、预防II型糖尿病的用途，其中：
[0014]
[001引 Ar选自氨、烷基等基团；
[001引V选自
等，且沪、RSb选自独立地选自氨、被1-5个氣原子取 代的Cl4烷基；R2选自氨、径基、面素、簇基等基团；R8选自-S(O) 2-Cie环烷基、-S(O) 2-。e烧 基等基团；不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
[0017] (3)W02〇m〇3256公开了如下结构的化合物具有DPP-IV抑制剂作用，作为糖尿病 的预防和/或治疗药的用途，其中：
[0018]
[0019]Ar为任选被1-5个独立地选自面素、氯基、径基等基团取代的苯基；
[0020] V选自
等基团，且R2选自氨、径基、氯基、面素、烷基、烷氧基、幾基等基 团；R3a、R3b选自氨或任选被1-5个氣原子取代的Cl4烷基；RS选自氨、烷基、芳基、环烷基、杂 芳基、-S〇2-Cie烷基等基团；不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
[0021] (4)W02007126745公布了DPP-IV抑制剂如下结构的化合物用于治疗糖尿病，其 中：
[0022]
[0023]Ar选自取代或未取代的苯基，当取代时，苯基被1-3个选自面素、径基、Cle烷基等 取代；
[0024]V选自
等基团，且R2选自氨、径基、面素、締基、烘 基、芳基、杂芳基等；沪、RSb选自氨、被1-5个氣原子取代的C1 4烷基；R8选自H、环烷基、苯 基、烷基等基团；不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
[00巧]还有W02011103256、W02008060488、W02007087231、W02011037793、W02011028455、W02009025784等也公开了有关DPP-IV抑制剂化合物用于糖尿病治疗。
【发明内容】
[0026] 本发明的主要目的是提供一类新颖的DPP-IV抑制剂，具体而言具有通式（I)所示 的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，经研究表明，此类结构的化合物或其 立体异构体、药学上可接受的盐或前药具有良好的二肤基肤酶IV值PP-IV)抑制活性和/或 选择性和/或长效性，具有用于治疗或缓解II型糖尿病及类似疾病的前景。
[0027] 本发明设及一种通式（I)所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前 药：
[0028]
[0029]其中：
[0030] V选自W下基团之一：
[003引 Ar为苯基，任选进一步被0至5个Ri取代；
[0033] Ri各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、?基、氯基、Cパ烷基、Cパ烷氧基、C28締基、C28 烘基、-畑2)。-〔3 15环烷基、-畑2)m-3至15兀杂环烷基、-畑2)。-〔6 1。芳基、-畑2)m-6至 10元杂芳基、-(CH2)m-C( = 0)-R5、-(CH2)m-NR6R\ -(CH2)m-C( = 0)-NR6R\ -(C^m-O-C (= 0)-NR6R\-(CH2)m-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-NR9-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-NR9-C( = 0)-NR6r7或-畑2) m-NR9-C ( = 0)-R5，所述烷基、烷氧基、締基、烘基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基 任选进一步被0至3个选自F、C1、化、I、-CHzF、-CHFz、-CFs、径基、Cl 4烷基或C 1 4烷氧基的 取代基所取代，所述杂环烷基或杂芳基含有1至5个选自N、0或S( = 0)。的原子或基团；
[0034]R2和RZa各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、径基、氯基、CIS烷基、CIS烷氧基、〔28締 基、CzS烘基、-畑2)m-C3 1巧烷基、-畑2)m-3至15元杂环烷基、-(CH2)m-Ce1。芳基、-畑2) m-6 至 10 元杂芳基、-(CH2)m-C( = 0)-R5、-(CH2)m-NR6R\ -(CH2)m-C( = 0)-NR6R\ -(邸2) m-〇-C( = 0)-NR6R\-(CH2)m-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-NR9-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-NR9-C(= 0)-NR6R7或-(OQm-NR9-C( = 0)-R5，所述烷基、烷氧基、締基、烘基、环烷基、杂环烷基、芳基 或杂芳基任选进一步被0至3个选自F、C1、化、I、-CHzF、-CHFz、-CFs、径基、Cl4烷基或C1 4 烷氧基的取代基所取代，所述杂环烷基或杂芳基含有1至5个选自N、0或S( = 0)。的原子 或基团；
[00对沪和RSb各自独立的选自H、F、C1、Br、I、径基、氯基或CIS烷基，所述烷基任选进 一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、-CHzF、-CHFz、-CFs、径基、Cl4烷基或C1 4烷氧基的取代基 所取代；
[003引 R4选自H、氛基、C1S烷基、C1S烷氧基、C2 8締基、C2 8烘基、-(CH2)m-Cs15环烧 基、-畑2)。-3至15元杂环烷基、-(CH2)m-Ce1。芳基、-畑2)m-6至10元杂芳基、-(CH2)m-C(= 0)-R5、-(CH2)m-NR6R\ -(CH2)m_C( = 0)-NR6r\ -(CH2)m_0-C( = 0)-NR6r\ -(CH2)m_S( = 0) n-RS、-(CH2)m-NR9-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-NR9-C( = 0)-NR6r7或-(CH2)m-NR9-C( = 0)-R5,其中 所述烷基、烷氧基、締基、烘基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被O至3个选自F、Cl、化、I、-CHzF、-CHFz、-CFs、径基、Cl4烷基或C1 4烷氧基的取代基所取代，所述杂环烷基 或杂芳基含有1至5个选自N、O或S( = 0)。的原子或基团；
[0037]R5选自径基、C1 8烷基、C1 8烷氧基、〔3 15环烷基、〔6 1。芳基、6至10兀杂芳基、-〇-〔3U 环烷基、-O-Ce1。芳基或-0-6至10元杂芳基；
[00測 R6、R嘴R9各自独立的选自H、CIS烷基、〔3 15环烷基、〔61。芳基、6至10元杂芳基 或3至15元杂环烷基；
[00測 R8选自CIS烷基、C3 15环烷基、C6 1。芳基、6至10元杂芳基或3至15元杂环烷基， 其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至5个F所取代，所述杂环 烷基或杂芳基含有1至5个选自N、0或S( = 0)。的原子或基团；
[0040] m选自 0、1 或 2;
[0041] n选自 0、1 或 2。
[0042] 本发明优选方案，一种通式（I)所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的 盐或前药，其中：
[0043] Ri各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、径基、氯基、CIS烷基、CIS烷氧基、C2 8締基、C2 8 烘基、-畑2)。-〔3 15环烷基、-畑2)m-3至15元杂环烷基、-(CH2)m-Ce1。芳基、-畑2)。-6至 10 元杂芳基、-(CH2)m-C( = 0)-R5、-(CH2)m-NR6R\ -(CH2)m-C( = 0)-NR6R\ -(CH2)m-〇-C(= 0)-NR6R\-(CH2)m-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-NR9-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-NR9-C(= 0)-NR6r7 或-畑2)m-NR9-C ( =0)-R5，优选H、F、Cl、Br、I、径基、氯基、Cis烷基、CIS烷氧基、-畑 2)m-Cs8 环烷基、-畑2)。-3至8元杂环烷基、-(CH2)m-Ce1。芳基、-畑2)。-6至10元杂芳基、-畑2) m-NR6R\ -(CH2)m-S(= 0)。-护、-(CH2)m-C(= 0)-NR6r7或-(CH2)m-NR9-C(= 0)-R5,进一步优 选H、F、Cl、Br、I、径基、氯基、Cis烷基、CIS烷氧基、-(CH2)m-Cs8环烷基、-(CH2)m-3至8元 杂环烷基、-(CH2)m-Cei。芳基或-(CH2)m-6至10元杂芳基，更优选H、F、C1、Br、I、径基、氯 基、Cle烷基、C1e烷氧基、-(CH2)IJ-Cse环烷基或-(CH2)m-3至6兀杂环烷基；所述烷基、烧 氧基、締基、烘基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至3个选自F、C1、化、 I、-CHzF、-CHF2、-CF3、径基、Cl4烷基或C1 4烷氧基的取代基所取代，所述杂环烷基或杂芳基 含有1至5个选自N、0或S( = 0)。的原子或基团；
[0044] R2和R Za各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、径基、氯基、CIS烷基、CIS烷氧基、〔28締 基、Cz S烘基、-畑2) m-Cs 15环烷基、-畑2) m-3至1 5元杂环烷基、-畑2) m-Ce 1。芳基、-畑2) m-6 至10元杂芳基、-(CH2)m-C( = 0)-R5、-(CH2)m-NR6R\-(CH2)m-C( = 0)-NR6R\-(CH2)m-〇-C(= 0)-NR6R\-(CH2)m-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-NR9-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-NR9-C( = 0)-NR6r7或-(CH2)m-NR9-C( = 0)-R5,优选H、F、Cl、Br、I、径基、氯基、Cl 6烷基、Cl 6烷氧基、-(邸2) 巧烷基、-(CHz)IJ-S至 8 兀杂环烷基、-((?)IJ-NrSr^-(CHz)m-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-C(= 0)-NR6r7 或-(CH2)m-NR9-C( = 0)-R5,进一步优选H、F、Cl、Br、I、径基、氯基、Cl6 烷基、Cl6 烷氧基、-(CH2)m-C3巧烷基、-畑2)。-3至8元杂环烷基，更优选H、F、Cl、Br、I、径基、氯 基、Cle烷基、CI e烷氧基、-(CHe环烷基、-(CH2)m-3至6兀杂环烷基；所述烷基、烧 氧基、締基、烘基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至3个选自F、C1、化、 I、-CHzF、-CHF2、-CFs、径基、Cl4烷基或C1 4烷氧基的取代基所取代，所述杂环烷基或杂芳基 含有1至5个选自N、0或S( = 0)。的原子或基团；
[004引沪和RSb各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、径基、氯基或CIS烷基，所述烷基任选进 一步被O至5个选自F、Cl、Br、I、-CHzF、-CHFz、-CFs、径基、Cl4烷基或C1 4烷氧基的取代基 所取代；
[004引 R4选自H、氯基、CIS烷基、CIS烷氧基、C28締基、C28烘基、-畑2)m-Cs15环烧 基、-畑2)。-3至15元杂环烷基、-(CH2)m-Ce1。芳基、-畑2)m-6至10元杂芳基、-(CH2)m-C(=0)-R5、-(CH2)m-NR6R\ -(CH2)m_C( = 0)-NR6r\ -(CH2)m_0-C( = 0)-NR6r\ -(CH2)m_S( = 0) n-RS、-(CH2)m-NR9-S( = 0)n-RS、-(CH2)m-NR9-C( = 0)-NR6r7或-(CH2)m-NR9-C( = 0)-R5,优 选H、氯基、Cis烷基、CIS烷氧基、-(OQm-Cs8环烷基、-(CH2)m-3至8元杂环烷基、-(