依鲁替尼新晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物化学领域，具体地，本发明设及1-[(3时-3-[4-氨基-3-(4-苯氧 基苯基）-lH-化挫并巧，4-d]喀晚-1-基]-1-赃晚基]-2-丙締-1-酬的晶型，化及新晶 型的制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 依鲁替尼（Ibrutinib)由美国化arma巧clics公司和强生公司联合研制，商品 名为Imbruvica,其化学名称为：1- [ (3R) -3- [4-氨基-3- (4-苯氧基苯基）-IH-化挫并 [3,4-d]喀晚-1-基]-1-赃晚基]-2-丙締-1-酬，结构式如下：
[0003]
[0004] 依鲁替尼是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶度TK)抑制剂的首创新药，该药通过与 祀蛋白化k活性位点半脫氨酸残基（切S-481)选择性地共价结合，不可逆性地抑制BTK，从 而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋己组织。2013年11月，美国食 品药品管理局（抑A)批准其上市，用于治疗一种罕见的侵袭性血癌一套细胞淋己瘤（MCL)， 2014年7月FDA批准其用于慢性淋己细胞性白血病（CLL)的治疗。 阳0化]2013年美国化armacyclics公司申请的专利W02013/184572公开了依鲁替尼的六 种晶型，其中晶型D为甲基异下基酬溶剂化物，晶型E为甲苯溶剂化物，晶型D为甲醇溶剂 化物，均不适合于药用制剂。其余=种晶型中，根据W02013/184572报道了晶型B吸湿性比 较大，相比之下晶型A不容易吸湿，没有报道晶型C的稳定性和溶解性数据。
[0006] 根据W02013/184572公开的内容，六种晶型中，只有晶型A适合药用制剂，其报道 的晶型A有=种制备方法：方法一是将依鲁替尼无定型物悬浮于10倍体积的有机溶剂中， 在振荡器中加热至50°C，振荡1小时，再加入30倍体积的有机溶剂，再次加热至50°C振荡 1小时，然后W0.TC/min的速率冷却至0°C，过滤，得到的固体为晶型A，滤液通过针孔缓 慢蒸发也得到晶型A。此种方法操作繁琐，而且因为有机溶剂用量为40倍，所W第一次过滤 得到的产品收率低，而虽然从滤液中也可获得产品，但耗时太长；方法二是将依鲁替尼无定 型物悬浮于1-10倍体积的有机溶剂中，然后密封反应瓶，在熟化室中密封5天，过滤得到晶 型A。此种方法同样耗时过长，并需要特殊设备；方法=是将依鲁替尼加热溶解于10倍体 积的甲醇中，保溫下加入水，再升溫，然后冷却至室溫并继续揽拌16小时，得到晶型A，收率 为80%。此种方法的操作繁琐，操作中有反复的升溫和降溫，生产过程不好控制。
[0007] 苏州晶云CN104327085A公开了另外一种晶型A(下面称为晶型A')，其报道的制 备方法有=种：方法一，将依鲁替尼粗品溶解在异丙醇和正庚烧的混合溶液中，在室溫下W每分钟750转的速度揽拌得到晶型A'，如此高转速的揽拌工业化实施很困难；方法二，将 依鲁替尼粗品溶解在异丙醇和正庚烧的混合溶剂中，并WO.TC/min的降溫速度从50°C降 到5°C得到晶型A，运样精密的降溫速度很难控制；方法=，将依鲁替尼粗品溶解在丙酬中， 再缓慢加入正庚烧，并在每分钟1000转的转速下揽拌1天得到晶型A，运个方法比方法一要 求的转速更高，工业化更难实现。发明人在重复运些方法时，发现重现性差，稍微控制不好 就会得到W02013/184572公开的晶型A。
[0008] 因此，本领域亟需研发新的晶型，要求制备方法简单，热稳定性好，吸湿性低，可规 模化生产。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提供一种1-[(3时-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-IH-化挫 并巧，4-d]喀晚-1-基]-1-赃晚基]-2-丙締-1-酬的晶型1、11，W及新晶型的制备方法 和用途。
[0010] 本发明第一方面，提供一种结构如式X所示的化合物的晶型，所述晶型为高稳定 性和低吸湿性的晶体，并且所述的晶型选自晶型I和晶型II。
[0011]
[0012] 在另一优选例中，所述的"高稳定性"指将所述晶型I或所述晶型II在60°C下敞 口放置10天，相对湿度为92%常溫25°C放置10天，4500x1低溫光照放置10天后，晶型稳 定。
[0013] 在另一优选例中，所述的"低吸湿性"指所述晶型I或所述晶型II放置于湿度为 80%的干燥器中24小时后取出，计算增重《0. 29%，较佳地《0. 28%，更佳地《0. 27%。
[0014] 在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个W上 选自下组的 20 值：7.45。、10. 00。、11.28。、13. 52。、16. 11。、18. 72。、20. 82。、 22. 59° ±0.2°。
[0015] 在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个W上选自 下组的 20 值：7.45。、9. 22°、10. 00°、11.28 °、13. 52°、14. 22°、15. 12°、16. 11°、 17. 90°、18. 72°、20. 03 °、20. 82 °、21.70°、22. 59 °、24. 07 °、25. 49 °、26. 12°、 28. 77°、29. 62° ±0. 2°。
[0016] 在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征。
[0017] 在另一优选例中，所述晶型I的差示扫描量热法分析图谱在165±5°C范围内具有 特征峰。
[0018] 在另一优选例中，所述晶型I的差示扫描量热法分析图谱基本如图2所表征。
[0019] 在另一优选例中，所述晶型I的热重分析图谱基本如图3所表征。
[0020] 在另一优选例中，所述晶型I的红外傅里叶变换光谱包括3个或3个W上选自 下组的特征吸收峰：3437. 06、3305. 56、3203. 74、1586. 83、1567. 67、1519. 23、1279. 72、 1227. 67U171. 38 + 2cm'〇
[0021] 在另一优选例中，所述晶型I的红外傅里叶变换光谱包括3个或3个W上选自 下组的特征吸收峰：3437. 06、3305. 56、3203. 74、1634. 38、1600. 39、1586. 83、1567. 67、 1519. 23、1488. 80、1479. 03、1435. 88、1367.99、1312.54、1300.25、1279.72、1227.67、 1201. 57U171. 38、1133. 56、1115. 39、1100. 43、962. 17、850. 17、800. 96、754. 84、692. 71、 488. 13 +2cm1。
[0022] 在另一优选例中，所述晶型I的红外傅里叶变换光谱基本上如图4所示。
[0023] 在另一优选例中，所述晶型I纯度大于95 %，优选地，纯度大于97 %，更优选地，纯 度大于99 %，最优选地，纯度大于99. 5 %。
[0024] 在另一优选例中，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个W上选自下 组的 2 0 值：7. 61。、10. 68。、12. 39。、13. 09。、15. 86。、18. 60。、22. 59。±0. 2。。
[0025] 在另一优选例中，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个W上选自 下组的20 值：7. 61。、10. 68°、12. 39°、13. 09°、15. 86°、18. 60°、20. 08°、22. 59°、 23. 61。、24. 87。、27. 75°、29. 45。 ±0. 2。。
[00%] 在另一优选例中，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱基本如图5所表征。
[0027] 在另一优选例中，所述晶型II的差示扫描量热法分析图谱在194±5°C范围内具 有特征峰。
[0028] 在另一优选例中，所述晶型II的差示扫描量热法分析图谱基本如图6所表征。
[0029] 在另一优选例中，所述晶型II的热重分析图谱基本如图7所表征。
[0030] 在另一优选例中，所述晶型II的红外傅里叶变换光谱包括3个或3个W上选 自下组的特征吸收峰：3482. 37、3165. 0U1632. 68、1585. 08、1565. 09、1521. 0U1310. 98、 1225. 32U096. 00 + 2cm'〇
[0031] 在另一优选例中，所述晶型II的红外傅里叶变换光谱包括3个或3个W上选 自下组的特征吸收峰：3482. 37、3286. 46、3165. 01、2946. 46、1643. 91、1632. 68、1585. 08、 1565. 09、1521. 0U1487. 93、1455. 17、1393. 49、1310. 98、1281. 66、1225. 32、1201. 38、 1165.08、1140.46、1096.00、973.44、870.16、856.45、785.22、759.86、692.56、650.09、 562. 04^510. 99 + 2cm'〇
[0032] 在另一优选例中，所述晶型II的红外傅里叶变换光谱基本上如图8所示。
[0033] 在另一优选例中，所述晶型II纯度大于95%，优选地，纯度大于97%，更优选地， 纯度大于99 %，最优选地