一种制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，设及一种药物中间体的制备方法，尤其是一种制备头 抱尼西二苄基乙二胺盐的方法。
【背景技术】
[0002] 头抱尼西钢（CefonicidSodium,CAS号：61270-78-8)，其化学名称为：（6R， 7R)-7-(R)-径基苯乙酷胺基-3-1-(横酸甲基-IH-四挫-5-基）硫代甲基-8-氧代-5硫 杂-1-氮杂双环4. 2. 0辛-2-締-2-簇酸二钢盐，为第二代广谱、长效的头抱类抗生素，通 过抑制细菌细胞壁合成产生抗菌活性，对革兰氏阳性和阴性菌W及一些厌氧菌均有抗菌作 用，对大多数P-内酷胺酶稳定，适用于敏感菌引起下呼吸道感染、尿路感染、败血症、皮肤 软组织感染、骨和关节感染，也可用于手术预防感染。
[0003] 目前头抱尼西钢制备工艺主要有两种，第一种工艺是W7-D-扁桃酸酷胺基头抱 烧酸甲醋与5-琉基-1,2, 3,4-四氮挫-1-甲基横酸双钢盐（简称SMT-D巧缩合反应，经过 脱簇、成盐而得头抱尼西钢；第二种工艺则是采用7-氨基头抱霉素烧酸（简称7-ACA)与 SMT-DS在BF3作用下缩合生成7-氨基-3-[甲横酸基-I-H-四挫-5-基-琉甲基]-3-头 抱締-4-簇酸（W下简称为7-ACA-3-SMT)，再与D-(-)-甲酯基扁桃酸酷氯经过酷化、去甲 酷基、成盐生成头抱尼西钢。
[0004] 运两种工艺存在的缺点为，第一种工艺中，原料不易得，收率低。第二种工艺中，现 有去甲酯化均采用盐酸，高溫（30°C)长时间（1化W上）反应的方法，不仅生产周期长，而 且由于抑较低，对设备腐蚀严重，产品质量较差。
[0005] 目前还有一种间接制得头抱尼西钢的方法，即先制得头抱尼西钢的中间体头抱尼 西二苄基乙二胺盐（W下简称尼西DBE盐），然后在0°C下将尼西DBE盐溶于100mL纯化水 中，加入强酸性阳离子交换树脂，揽拌至澄清，过滤，再用活性炭脱色后，用碳酸氨钢调节溶 液抑至4~5,冻干，得头抱尼西钢，含量92. 1%，HPLC纯度99. 13%。
[0006] 文献US5705496描述了将头抱尼西酸制备成尼西D邸盐的制备方法。此法采用纯 的头抱尼西酸为起始物料，不易得到；且反应结晶的抑偏高，头抱尼西酸会一直发生降解， 得到尼西DBE盐纯度低，含量低。按照此法得到的尼西DBE盐最高纯度97. 5%，头抱尼西酸 的含量45%左右，需要进一步精制才能满足下一步制成头抱尼西钢的需求。
[0007] 文献CN201110110824也描述了尼西D邸盐的制备方法。此法反应简单，得到的尼 西DBE盐纯度高，但是也存在诸多不足：（1)、需要使用有机溶剂四氨巧喃和水的混合物为 酷化反应体系，而四氨巧喃由于容易爆炸或是回收过程在易爆炸，不适合作为工业化生产； (2)、去甲酯化反应步骤需要使用二氯甲烧分相（多个主设备）、加入大量甲醇避免水结冰 且在-20°CW下进行，使用大量有机溶剂，不环保，能耗太高，且升降溫过程时间长，不利于 杂质的控制；（3)、去甲酯化反应液完成后，需要加浓盐酸调抑值1. 5~3. 5后，再升溫到 25~30°C加入N，N-二苄基乙二胺二乙酸盐（简称D邸D)反应，成盐得到尼西D邸盐，操作 时间长，效率较低。
【发明内容】
[0008] 本发明需要解决的技术问题是提供一种操作简单、绿色环保、收率高、纯度高的制 备头抱尼西二苄基乙二胺盐的方法，该方法为"一锅法"，解决了现有技术中使用大量有机 溶剂、设备利用率低、收率偏低和质量较差的问题。
[0009] 为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
[0010] 一种制备头抱尼西二苄基乙二胺盐的方法，所述制备方法的工艺路线为，
[0012] 具体包括W下步骤， 阳01引 A.酷化反应：在纯水体系中，依次加入结构式S-I所示的原料I和稀氨水，待原 料溶解后，再加入相转移催化剂，同时滴加结构式S-2所示的原料II，加入稀氨水，控制反 应体系的抑，反应溫度为0~5°C，反应时间为0. 5~2小时，反应得到结构式M-I所示的 中间体I的水溶液；
[0014]B.去甲酯化反应：将步骤A中得到的中间体I的水溶液升溫到25~35°C后，加入 酸液，控制反应体系的抑，反应溫度为25~35°C，反应3~9小时，水解反应完全后得到结 构式M-2所示的中间体II的水溶液； 阳O巧]C.成盐反应准步骤B中的中间体II的水溶液中加入N，N-二苄基乙二胺二乙酸 溶液，揽拌结晶，得到结构式T所示的头抱尼西二苄基乙二胺盐的晶体。
[0016] 本发明的进一步改进在于：所述步骤A中的相转移催化剂为苄基=乙基氯化锭、 四下基漠化锭、四下基氯化锭、四下基硫酸氨锭、=辛基甲基氯化锭、二辛基二甲基氯化锭、 二癸基二甲基氯化锭、十六烷基=甲基氯化锭、壳聚糖季锭盐或十二烷基二甲基苄基氯化 胺中的任意一种；所述相转移催化剂与原料I的摩尔比为0. 00001:1~0.Ol:1。
[0017] 本发明的进一步改进在于：所述步骤A中稀氨水的质量浓度为5~7mol/l，反应 体系的抑为6.0~8.0。
[0018] 本发明的进一步改进在于：所述步骤B中的酸液为甲酸、乙酸、=氣乙酸、硫酸、憐 酸、盐酸中的任意一种或它们之间任意比例的混酸，所述酸液均为市售浓酸。
[0019] 本发明的进一步改进在于：所述步骤B中水解完全后得到中间体II的水溶液的抑 值为0.8~1.5。
[0020] 本发明的进一步改进在于：所述步骤C中的N，N-二苄基乙二胺二乙酸溶液是 N，N-二苄基乙二胺二乙酸溶解于甲醇溶剂或者甲醇/水混合溶剂中得到的溶液；
[0021] 所述步骤C中的结晶溫度为25~35°C;通常析晶后在10~12°C下养晶1~6小 时，W提高收率。
[0022] 本发明的进一步改进在于：所述步骤B中的中间体II的水溶液经过活性炭脱色和 水洗处理步骤后，再进入步骤C中的反应。
[0023] 采用此法得到的头抱尼西二苄基乙二胺盐，经过大孔径阳离子交换树脂处理，冻 干即得质量很好的头抱尼西钢无菌产品或粉针剂。
[0024] 由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
[0025] 本发明采用在反应体系中加入相转移催化剂的方法提高了酷化反应效率，不使用 有机溶剂且不需要萃取除杂，"一锅法"就得到了高纯度的头抱尼西二苄基乙二胺盐，收率 高，杂质少，进一步处理即可得到质量优于目前市场水平的头抱尼西钢无菌粉或冻干粉针。 本发明实现了从源头减排、绿色环保、操作简单，且极大地降低生产成本，产生良好的经济 和社会效益。
【附图说明】
[0026] 图1是本发明实施例1的液相谱图；
[0027] 图2是本发明实施例2的液相谱图；
[0028] 图3是本发明实施例3的液相谱图；
[0029] 图4是本发明实施例4的液相谱图。
[0030] 检测仪器：岛津LC20AT液相； 阳的1 ] 色谱柱：的日饱迸打鮮irC18, 5ym，250*4. 6mm; 柳巧流动相：0. 02mol/L憐酸二氨锭（pH7. 0)水溶液：甲醇=84:16 ; 阳〇3引检测波长：272nm;
[0034]流速 1.Iml/min;
[0035] 柱溫：40°C;
[0036] 进样量：20yl。
【具体实施方式】
[0037] 下面结合附图和具体实施例对本发明作更进一步详细说明，但是本发明并不仅限 于下述实施例
[003引一种制备头抱尼西二苄基乙二胺盐的方法，制备方法的工艺路线为，
[0040] 具体包括W下步骤，
[0041] A.酷化反应：在纯水体系中，依次加入结构式S-I所示的原料I和稀氨水，待原 料溶解后，再加入相转移催化剂，同时滴加结构式S-2所示的原料II，加入稀氨水，控制反 应体系的抑，反应溫度为0~5°C，反应时间为0. 5~2小时，反应得到结构式M-I所示的 中间体I的水溶液；
[00创本步骤中结构式S-I所示的原料I为7-氨基-3-(1-甲横酷基-IH-四 挫-5-基-硫甲基）-头抱締-2-簇酸，其具体制备方法如下。
[0043] 于300化搪瓷反应罐中加入1000 L乙腊，揽拌降溫，加入1-横酸甲基-5-琉基四 挫双钢盐190kg，7-氨基头抱烧酸200kg，降溫至(TC。快速加入20氣化棚乙腊溶液，保 持l〇°C反应4小时。反应毕，加入20化水慢揽拌30min，离心20化乙腊洗涂，离屯、！小时 得到原料I的湿粉。将原料I的湿粉溶解到Il(K)L冷水中，脱色过滤，滤液用14%氨水调 pH3.0,0~5°C揽拌2小时后离屯、，丙酬洗涂，30°C双锥真空干燥得原料I260kg。
[0044] 1-横酸甲基-5-琉基四挫双钢盐为类白色至类白色结晶性粉末，易溶于水，甲醇， 难溶于丙酬，二氯甲烧等等，其W氨基甲横酸为起始原料，与氨氧化钟、二硫化碳反应制备 中间体横甲基二硫代氨基甲酸钟盐。此中间体与舰甲烧反应制备横甲基二硫代氨基甲酸乙 醋的钟盐，此钟盐与过量的叠氮化钢反应，得1-横甲基四氮挫-5-硫醇，经阳离子交换树脂 处理得到高纯度产品。1-横甲基四氮挫-5-硫醇与1-下基-1-乙基乙酸钢反应，控制反应 液一定抑值，得1-横酸甲基-5-琉基四氮挫双钢盐，即5-琉基-1，2, 3,4-四氮挫-1-甲 基横酸双钢盐。
[0045] 本步骤中的相转移催化剂为苄基=乙基氯化锭、四下基漠化锭、四下基氯化锭、四 下基硫酸氨锭、=辛基甲基氯化锭、二辛基二甲基氯化锭、二癸基二甲基氯化锭、十六烷基 =甲基氯化锭、壳聚糖季锭盐或十二烷基二甲基苄基氯化胺中的任意一种；相转移催化剂 与原料I的摩尔比为0.00001:1~0.01 :1。
[0046] 本步骤中结构式S-2所示的原料II为D-(-)-甲酯基扁桃酷氯。
[0047] 本步骤中稀氨水的质量浓度为5~7mol/L，反应体系的抑为6. 0~8. 0。 W48]B.去甲酯化反应：将步骤A中得到的中间体I的水溶液升溫到25~35°C后，加入 酸液，控制反应体系的抑，反应溫度为为25~35°C，反应3~9小时，水解反应完全后得到 结构式M-2所示的中间体