一种胺基磷酸双姜黄素酯类化合物、制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种胺基憐酸双姜黄素醋类化合物、制备方法及用途，属于药物化学 领域。
【背景技术】
[0002]
[0003] 姜黄是传统中药中的一味常用药材，主要用于破血行气、通经止痛。近年来研究表 明，姜黄素具有降血脂、抗肿瘤、抗炎、利胆、抗氧化等作用，其中，其抗肿瘤作用尤其引人注 意。1985年印度的Kuttan首先提出姜黄素具有抗肿瘤作用的可能性，W后世界各国学者对 姜黄素的抗肿瘤作用和机制进行了深入细致的研究。多种体外和体内研究表明：姜黄素可 W有效抑制乳腺、胃肠道、肝、膜腺、结肠、膀脫、肾、前列腺、子宫、卵巢、肺、口腔、皮肤等多 个部位的肿瘤。此外姜黄素对白血病、淋己瘤、多发性骨髓瘤等血液系统肿瘤也表现出良好 的抑制作用。一般认为姜黄素通过抑制细胞色素P450酶系P4501A1，抑制酪氨酸激酶活性、 抑制血管内皮生长因子（V邸GF)、抑制碱性成纤维细胞生长因子化-FGF)、抑制端粒末端转 移酶活性、降低基质金属蛋白酶-2 (MMP-2)的表达、提高金属蛋白酶组织抑制剂灯IMP-I) 的表达、阻断核因子-KB和转录因子AP-I的活性等多种途径抑制肿瘤细胞的生长，美国国 立癌症研究所已将其列为第=代癌症化学预防药，且已进入III期临床实验阶段。
[0004] 虽然姜黄素具有多种生物活性，但姜黄素性质不稳定，水溶性差，体内代谢速度 快，因而导致其生物利用度低，限制了它在临床的应用。为了改善姜黄素的生物利用度，世 界各国学者做了大量的研究工作。Ishida等人合成了径基被甲氧基和乙醋替代的双取代产 物，并且对其做了体外抗乳腺癌和骨癌细胞活性研究，结果表明，双乙醋替代的产物相比较 姜黄素活性稍有下降，而双甲氧基取代的则下降比较明显。姜黄素中径基被甲氧基和乙醋 替代的双取代产物结构如下 阳0化]
[0006]Ishida等发现当苯环上氨被F原子取代时，只有邻位取代的化合物具有细胞毒 性，如下式所示的化合物1和3具有广泛的抗癌作用，活性强于姜黄素。
[0008] 当把邻位的两个酪径基用一个亚甲基连接起来便得到了胡椒基姜黄素，如下式所 示，运个化合物也表现出一定的抗肿瘤活性。
[0009]
[0010] Brian等设计合成了一系列单幾基连接的姜黄素类似物，并测试它们的广谱抗肿 瘤细胞活性，发现针对白血病细胞系和内皮细胞增殖显示出显著的细胞毒性，但毒性也有 所增加。其单幾基连接的姜黄素类似物结构如下式所示：
[0011]
[0012] W上简单综述了姜黄素结构改造方面的一些结果，还有许多关于姜黄素结构改造 方面取得的研究成果在此就不一一描述了。从W上研究工作可W看出，为了寻找抗肿瘤活 性更强、毒副作用更低、药代动力学性质更合理的化合物，世界各国学者合成了大量的化合 物，但是到目前为止还没有获得满意的结果。虽然有些化合物的抗肿瘤活性有所提高，但毒 性也随之增大。综合考虑安全性和有效性，还没有找到优于姜黄素的化合物。
【发明内容】
[0013]为了寻找抗肿瘤活性更好的姜黄素衍生物，本发明提供了一种胺基憐酸双姜黄素 醋类化合物、制备方法及用途。所述的胺基憐酸双姜黄素醋类化合物具有较好的抗肿瘤活 性，且化合物毒性比顺销小，可用于抗肺癌、胃癌、白血病、乳腺癌及抗炎药中。
[0014] 本发明的目的由W下技术方案实现：
[0015] 一种胺基憐酸双姜黄素醋类化合物，其结构式如下：
[0017] 其中，X为0或S;
[0018]Ri和Rz分别独立为氨、直链烧控或支链烧控，且Ri和Rz碳链中间或末端可连 接-Cl、-Br或苯环，Ri和R2碳原子的总和不多于20个碳原子；
[0019] 式（I)中Ri和R2可环合形成饱和含氮杂环结构，即如下结构：
[0020]
[0021] 其中n= 0-4,即为S元、四元、五元、六元或屯元含氮饱和杂环。
[0022] 所述胺基憐酸双姜黄素醋类化合物优选如下化合物： 阳02引 二{4-[(lE，6E)-7-(4-径基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}胺基憐酸醋，简称化r-1，结构式如下：
W25]N-甲基-二{4-[(1E，66)-7-(4-?基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，简称化r-2,结构式如下：
W27]N-乙基-二{4-[(lE，66)-7-(4-?基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，简称化r-3,结构式如下：
W29]N-戊基-二{4-[(1E，66)-7-(4-?基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，简称化r-4,结构式如下：
[0030]
W31]N-壬基-二{4-[(lE，66)-7-(4-?基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1，6-二締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，简称化r-5,结构式如下：
[0032]
[0033]N-十五烷基-二{4- [ (1E，6E) -7- (4-径基-3-甲氧苯基）-3, 5-二幾基庚-1，6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，简称化r-6,结构式如下：
[0034]
[0035]N-异下基-二{4-[(1E，66)-7-(4-?基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，简称化r-7,结构式如下：
[0036]
[0037]N-异己基-二{4-[(lE，66)-7-(4-?基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1，6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，简称化r-8,结构式如下：
[0038]
[0039]N-叔下基-二{4-[(1E，66)-7-(4-?基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，简称化r-9,结构式如下：
W41] N-苯基-二{4-[(1E，66)-7-(4-?基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，简称化r-10,结构式如下：
W43] N-苄基-二{4-[(lE，66)-7-(4-?基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，简称化r-11，结构式如下：
[0044]
[0045] N-苯丙基-二{4-[ (lE，66)-7-(4-?基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1，6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，简称化r-12,结构式如下：
[0047] N，N-二甲基-二{4- [ (1E，6巧-7- (4-径基-3-甲氧苯基）-3, 5-二幾基庚-1，6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，简称化r-13,结构式如下：
[0049] N，N-二乙基-二{4- [ (1E，6E) -7- (4-径基-3-甲氧苯基）-3, 5-二幾基庚-1，6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，简称化r-14,结构式如下：
[0051]N，N-二下基-二{4- [ (1E，6巧-7- (4-径基-3-甲氧苯基）-3, 5-二幾基庚-1，6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，简称化r-15,结构式如下：
[0052]
[0053] N，N-二庚基-二{4- [ (lE，6巧-7- (4-径基-3-甲氧苯基）-3, 5-二幾基庚-1，6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，简称化r-16,结构式如下：
[0054]
阳化5] N，N-二癸基-二{4- [ (1E，6E) -7- (4-径基-3-甲氧苯基）-3, 5-二幾基庚-1，6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，简称化r-17,结构式如下：
[0056]
[0057] N-2-氯乙基-二{4- [ (1E，6E) -7- (4-径基-3-甲氧苯基）-3, 5-二幾基庚-1，6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，简称化r-20,结构式如下：
[0059]N，N-二（2-氯乙基）-二{4-[姐，6E) -7- (4-径基-3-甲氧苯基）-3, 5-二幾基 庚-1，6-二締-I-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，简称化r-21，结构式如下：
[0061] N-2-漠乙基-二{4- [ (1E，6E) -7- (4-径基-3-甲氧苯基）-3, 5-二幾基庚-1，6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，简称化r-22,结构式如下：
阳06引 N，N-二（2-漠乙基）-二{4-[姐，6E) -7- (4-径基-3-甲氧苯基）-3, 5-二幾基 庚-1，6-二締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基憐酸醋，简称化r-23,结构式如下：
W65]二{4-[(lE，6E)-7-(4-径基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基} -N- (2-氯丙基）-胺基憐酸醋，简称化r-24,结构式如下：
W67]二{4-[(lE，6E)-7-(4-径基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-N-(2-氯-2-甲基丙基）-胺基憐酸醋，简称化r-25,结构式如 下：
[0068]
W例二{4-[(lE，6E)-7-(4-径基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1，6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基} -N- (2-漠丙基）-胺基憐酸醋，简称化r-26,结构式如下：
阳07U 二{4-[(lE，6E)-7-(4-径基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-N-(2-漠-2-甲基丙基）-胺基憐酸醋，简称化r-27,结构式如 下：
阳07引 0, O-二{4-[姐，6E) -7- (4-径基-3-甲氧苯基）-3, 5-二幾基庚-1，6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基硫代憐酷醋，简称化r-32,结构式如下：
[0075]N-2-氯乙基-〇，〇-二{4- [ (1E,6E) -7- (4-鞋基-3-甲氧苯基）-3, 5-二鑛基 庚-1，6-二締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基硫代5葬酸醋，简称Cur-34,结构式如下：
[0076]
[0077]N，N-二（2-氯乙基）-0,0-二{4-[(lE，66)-7-(4-?基-3-甲氧苯基）-3,5-二 幾基庚-1，6-二締-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基硫代憐酸醋，简称化r-35,结构式如下：
[0079]二{4-[(lE，6E)-7-(4-径基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-氮杂环下烧-1-基憐酸醋，简称化r-18,结构式如下：
阳0川二{4-[(lE，6E)-7-(4-径基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-化咯晚-1-基憐酸醋，简称化r-19,结构式如下：
阳08引二{4-[(lE，6E)-7-(4-径基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-日丫丙晚-1-基憐酸醋，简称化r-28,结构式如下：
阳O财二{4-[(lE，6E)-7-(4-径基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二締-1-基]-2-甲氧苯基}-2-甲基日丫丙晚-1-基憐酸醋，简称化r-29,结构式如下：
[0087]二{4-[(lE，6E)-7-(4-径基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二締-1-基]-2-甲氧苯基}-2, 2-二甲基日丫丙晚-1-基憐酸醋，简称化r-30,结构式如下：
[0089]二{4-[(lE，6E)-7-(4-径基-3-甲氧苯基）-3,5-二幾基庚-1,6-二締-1-基]-2-甲氧苯基}-2-异丙基日丫丙晚-1-基憐酸醋，简称化r-31，结构式如下：
[0091] 0, 0-二（4- [ (1E，6巧-7- (4-径基-3-甲氧苯基）-3, 5-二幾基庚-1，6-二 締-1-基]-2-甲氧苯基}-日丫丙晚-1-基硫代憐酸醋，简称化r-33,结构式如下：
[0093] 本发明所述胺基憐酸双姜黄素醋类化合物的制备方法，
[0094] 反应方程式如下： 阳0巧]
>
[0096] 步骤如下：
[0097] 一、胺基憐酷氯的制备
[0098] 当所述胺基憐酸双姜黄素醋类化合物结构如式（I)所示、且X=O时，胺基憐酷氯 的制备采用W下a或b步骤：
[0099] a.WS氯氧憐为溶剂，将取代胺的盐或锭盐加入溶剂中，加热回