一种抗肿瘤药物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体设及到一种治疗晚期非小细胞肺癌的药物 AP26113的新的制备方法。
【背景技术】
[0002] 肺癌一直W来都是死亡率最高的癌症之一，医学上将肺癌主要分为小细胞肺癌和 非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌约占肺癌患者的80%左右。非小细胞肺癌，生长速度相对 较慢，主要可分为鱗癌（squamouscelllungcancer)、腺癌（adenocarcinoma)与大细胞癌 (largecelllungcancer)。近年来，针对致癌基因的突变，有很多具有祀向性的小分子抑 制剂涌现。与通常的化学疗法相比，祀向性药物主要针对带有相应突变的肿瘤细胞，因此毒 副性较低，并且效率更高。大量文献研究表明，非小细胞肺癌当中有一类是由于间变性淋己 瘤激酶（ALK)突变所导致。与众多同样针对ALK突变的竞争药相比，AP26113是一种有效 的ALK抑制剂。2014年10月经FDA批准，AP26113获得突破性药物疗法资格，同时获得孤 儿药资格。目前AP26113正处在临床二期阶段，临床一期二期结果显示AP26113对于ALK 突变引起的非小细胞肺癌有很好的治疗效果，不仅可W解决前期药物引起的耐药性问题， 而且还具有高效、应用范围广泛的特点。AP26113的中文名称为（(2-((5-氯-2-((4-(4(二 甲基氨基）赃晚-1-基）-2-甲氧基苯基）氨基）化晚-4-基）氨基）苯基）二甲基氧化 麟），分子式为CzeHsANeP化结构式如下所示：
AP26113具有一个突出的优势：它不仅能抑制致癌的ALK突变，同时也能持续抑制 抗药性的ALK突变，同时还具有一定抑制EGFR突变的作用。其它的ALK抑制剂，诸如 crizotinib(辉瑞）W及ceritinib(诺华），也能够祀向性的抑制具有ALK突变的肺癌细 胞生长。但不幸的是，运些药物都只能短暂见效，长期服用会产生耐药性的问题，因为癌细 胞通常会相应发展出抗药性的突变。目前已知的耐药机制有L1196突变、ALK融合基因继 发突变（G1269A、G1202A、S1206T)、EML4-ALK重排基因扩增和旁路的出现巧GFR激活、EGFR 突变、K-ras突变、UT基因扩增）等。但AP26113不会受W上抗药突变的干扰，仍然能持 续抑制癌细胞的生长，因此特别适用于其它ALK抑制治疗失败的中后期患者。
[0003]《preparationof(2 - ( (5-chlor〇-2 - ( (4 - (4 - (dimethylamino) piperidin-1-yI)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl) dimethyIphosphineoxideasALKmodulatorsusefulfortreatingcancer》 扣S20140066406A1) -文公布了AP26113的制备方法，W邻舰苯胺为原料，与二甲基氧化麟 反应生成2-氨基苯基二甲基氧化麟，再与S氯喀晚发生亲核取代生成（2-(化5-二氯喀 晚-4-基）氨基）苯基）二甲基氧化麟；W4-(N，N-二甲基）赃晚和5-氣-2硝基苯甲酸 为原料在碱催化下反应生成1-(3-甲氧基-4-硝基苯基）-4-(N，N-二甲基）赃晚，在钮碳 催化下用氨气将其还原生成1-(3-甲氧基-4-氨基苯基）-4-(N，N-二甲基）赃晚。最后， 将（2-(化5-二氯喀晚-4-基）氨基）苯基）二甲基氧化麟与1-(3-甲氧基-4-氨基苯 基）-4-(N，N-二甲基）赃晚在酸催化的条件下反应得到AP26113。反应的总收率为23%， 反应方程式如下：
该路线中，由于2-氨基苯基二甲基氧化麟中二甲基氧麟基团的强吸电性，导致其亲核 性显著降低，使得该步反应收率较低，并且反应条件较为苛刻，不利于放大生产。
【发明内容】
[0004] 本发明目的是寻找一条替代现有路线的、具有操作简单、收率较高、成本较低、适 合工业化生产特点的合成（2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基）赃晚-1-基）-2-甲氧基苯 基）氨基）化晚-4-基）氨基）苯基）二甲基氧化麟（AP26113)的新制备方法。 阳005] 本发明具体技术方案如下： 一种（2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基）赃晚-1-基）-2-甲氧基苯基）氨基）化 晚-4-基）氨基）苯基）二甲基氧化麟的制备方法，包括如下步骤： (1)邻舰苯胺在缚酸剂存在的条件下与=氯喀晚发生取代发应，得到2, 5-二 氯-N- (2-舰苯基）-化晚-4-胺；
上述反应优选邻舰苯胺、=氯喀晚、缚酸剂的摩尔比为I:I. 2-1. 3:1. 5-2。为了提高反 应的收率，优先选用反应溫度为80-120°C，更优选80-100°C，优选反应时间为5-12h。
[0006] 所述缚酸剂优选碱性物质，优先选用DIEA、TEA、K2CO3、NazCOs、NaHC〇3中的一种或 几种。
[0007] 反应溶剂优选用亲核性较弱的有机溶剂，更优选亲核性较弱的醇类溶剂，进一步 优选用乙二醇单甲酸、乙二醇单乙酸、乙二醇、正下醇、异下醇、异丙醇中的一种或几种。
[000引 似将步骤（1)得到的化合物2, 5-二氯-N-(2-舰苯基）-化晚-4-胺和1-(3-甲氧 基-4-氨基苯基）-4- (N，N-二甲基）赃晚在酸存在的条件下反应生成5-氯-N2- (4- (4-(二 甲氨基）赃晚-1-基）-2-甲氧基苯基）-N4-(2-舰苯基）喀晚-2, 4-二胺；
上述反应优选2,5-二氯-N-(2-舰苯基）-化晚-4-胺、1-(3-甲氧基-4-氨基苯 基）-4-(N，N-二甲基）赃晚的摩尔比为1:1. 1-1.2。
[0009] 优选首先加入2, 5-二氯-N-(2-舰苯基）-化晚-4-胺，然后滴加少量的酸，充 分揽拌后再加入1-(3-甲氧基-4-氨基苯基）-4-(N，N-二甲基）赃晚，优选反应溫度在 80-120°C，优选反应时间为5-12h。
[0010] 所述酸可W为有机酸或者无机酸，优先选用盐酸、乙酸、=氣乙酸、甲烧横酸、对甲 苯横酸、苯横酸中的一种或几种。
[0011] 反应溶剂优选用亲核性较弱的有机溶剂，更优选亲核性较弱的醇类溶剂，进一步 优选乙二醇单甲酸、乙二醇单乙酸、乙二醇、正下醇、异下醇、异丙醇中的一种或几种。 阳〇1引 做将步骤似得到的5-氯-N2-(4-(4-(二甲氨基）赃晚-1-基）-2-甲氧基苯 基）-N4-O-舰苯基）喀晚-2, 4-二胺与二甲基氧化麟在麟配体存在的条件下反应得到产 物（2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基）赃晚-1-基）-2-甲氧基苯基）氨基）化晚-4-基） 氨基）苯基）二甲基氧化麟。
[0013] 该步反应舰较好的离去必须借助配体才能使亲核取代顺利进行，优选麟配体为 4, 5-双二苯基麟-9, 9-二甲基氧杂蔥、2-二环己基憐-2'，4'，6' -S异丙基联苯、醋酸钮、 S苯基憐钮中的一种或几种。优选反应溫度为90-150°C，反应时间为4-lOh。
[0014] 上述反应溶剂优选极性非质子溶剂，更优先选用N，N-二甲基甲酯胺或N，N-二甲 基乙酷胺或N，N-二甲基丙酷胺或二甲基亚讽中的一种或几种。
[0015] 本发明所述（2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基）赃晚-1-基）-2-甲氧基苯基） 氨基）化晚-4-基）氨基）苯基）二甲基氧化麟的总反应路线如下式所示：
[0016] 本发明的另一目的在于提供了（2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基）赃 晚-1-基）-2-甲氧基苯基）氨基）化晚-4-基）氨基）苯基）二甲基氧化麟（AP26113)合成 过程中的两个重要的中间体，2, 5-二氯-N- (2-舰苯基）-化晚-4-胺和5-氯-妒-(4- (4-(二 甲氨基）赃晚-1-基）-2-甲氧基苯基）-N4-(2-舰苯基）喀晚-2, 4-二胺，结构如下：
[0017] 本发明方法优点：本条路线每步收率较