一类环六肽化合物及其在制备抗良性前列腺增生药物中的应用
【技术领域】：
[0001] 本发明属于天然产物领域，具体设及一类环六肤类化合物及其在制备ClI-AR括抗 剂和在制备抗良性前列腺增生药物中的应用。
【背景技术】：
[0002] 随着社会的发展，人口老龄化成为了不可避免的社会问题，在有中国特色的人口 政策状况下，老年的健康状况关系着其子女的工作状态和工作质量，关乎着社会的健康 发展。然而，据统计，在60岁W上的男性中约有60-70%患有良性前列腺增生化enign prostatichyperplasia/BPH)，临床表现为尿频、尿急、夜尿和排尿困难等下尿路症状，严 重影响了患者的生活质量。目前，临床治疗BPH的常用药物有aI-AR阻断剂、5a-还原酶 抑制剂和天然产物制剂等。 阳003] aI-AR是a肾上腺素受体（a-AR)两个类型aI-AR和a2-AR中的一种，其在前列 腺组织上的分布和功能效应与前列腺增生的动力性梗阻密切相关，目前已知有其alA、aiB和曰而^个亚型。alA-AR主要分布在前列腺的基质组分中，约占aI-AR的70% ;aiB-AR 集中分布在前列腺上皮中，在基质中仅有少量分布；大部分的a术-AR则分布在尿道出口、 膀脫颈和紙骨区。良性前列腺增生时，增生组织中的ClI-AR浓度会高于周围正常组织。当 交感神经兴奋性增高时，去甲肾上腺素释放增加，后者与aI-AR结合，使平滑肌张力增强， 膀脫颈及尿道内压力增高，排尿阻力增加，从而导致下尿路梗阻症状。ClI-AR括抗剂能够 减轻括约肌紧张程度和前列腺增生程度从而缓解症状，是目前公认的的治疗BPH的首选药 物。临床上常用的有赃挫嗦、特拉挫嗦、探索洛新等。
【发明内容】
：
[0004] 本发明的第一个目的是提供一类能作为aI-AR括抗剂的环六肤化合物及其药用 盐。
[0005] 本发明的环六肤化合物及其药用盐，其结构如式（I)所示：
[0006]
阳007] 式（I)中，化合物1:R=Ser/S;或化合物2:R=Asp/D;或化合物3:R=Glu/ E;或化合物4:R=化s/H;或化合物5:R=Met/M;或化合物R=其它可W保护的常规氨基 酸。
[0008] 本发明人通过固相合成技术合成了 5个环六肤化合物，同过MS/MS二级质谱，ID NMR等技术，确定5个单体为环六肤化合物。具体结构如式（I)所示.。
[0009] 通过对化合物1-5及2个同系列天然环六肤化合物6-7对aI-AR的抗结活性评 价，发现其对aI-AR的S个亚型其alA、aiB和a而具有较好的选择抑制活性，具有开发 抗良性前列腺增生药物先导化合物的潜力。
[0010] 因此本发明的第二个目的是提供该环六肤化合物在制备抗良性前列腺增生药物 中的应用。
[0011] 所述的抗良性前列腺增生药物优选为aI-AR的括抗药物。
[0012] 本发明的第=个目的是提供一种抗良性前列腺增生药物，其特征在于，包括有效 量的作为活性成份的如式（I)所示的化合物，或其药用盐，和药学上可W接受的载体。
[0013] 所述的抗良性前列腺增生药物优选为aI-AR的括抗药物。
[0014] 本发明的环六肤化合物，对测试受体aI-AR的S个亚型alA、aiB和a术具有较 好的抑制作用，其部分效果好于阳性对照药物赃挫嗦，可W作为ClI-AR选择性括抗剂，可能 用于治疗良性前列腺增生所引起的尿频、尿急、夜尿和排尿困难等下尿路症状，因此本发明 为开发新的抗良性前列腺增生药物提供了备选化合物，对治疗良性前列腺增生的新药开发 具有重要的意义。
【附图说明】： 阳01引图1是所测样品对S个亚型a1A-，aIB-和aID-AR的相对抗结潜力图，其中1、 2、3、4、5、6、7分别代表化合物1、2、3、4、5、6、7，14、18、10分别代表〇14、〇击和〇而。
【具体实施方式】：
[0016] W下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
[0017] 实施例1 :
[001引如式（I)所示的化合物1-5的固相合成和结构鉴定
[0019]
[0020] 式（I)中，化合物1:R=Ser/S;或化合物2:R=Asp/D;或化合物3:R=Glu/ E;或化合物4:R=His/H;或化合物5:R=Met/M。
[0021] 一、如式（I)所示的化合物1-5的固相合成 阳0巧 1.固相合成
[0023] 采用固相多肤合成技术，WN-a-Fmoc保护的氨基酸为原料，Fmoc-AA-2化树脂为 载体，皿TU方法偶联。将Fmoc-AA-2CL树脂（Immol)用赃晚-DMF(V:V= 1:5)脱除Fmoc保护基，15分钟，DCM和DMF洗涂后，分别加入Fmoc保护氨基酸（3mmol)、皿TU(3mmol)、 DIEA(3mmol)进行偶联，30分钟，洗涂后，循环脱除Fmoc保护基-洗涂-偶联-再洗涂的步 骤，直至最后一个氨基酸偶联结束，完成整条肤链的合成[即分别按照G-WA-^-S-N(甘氨 酸-色氨酸-亮氨酸-D-亮氨酸-丝氨酸-天冬酷胺）、G-WA-^-D-N(甘氨酸-色氨酸-亮 氨酸-D-亮氨酸-天冬氨酸-天冬酷胺）、G-WA-^-E-N(甘氨酸-色氨酸-亮氨酸-D-亮 氨酸-谷氨酸-天冬酷胺）、G-WA-^-H-N(甘氨酸-色氨酸-亮氨酸-D-亮氨酸-组氨 酸-天冬酷胺）、G-WA-^-M-N(甘氨酸-色氨酸-亮氨酸-D-亮氨酸-甲硫氨酸-天冬酷 胺）的顺序合成五条直线多肤]。最后W切肤试剂TFA:苯甲硫酸：苯酪：乙二硫醇：双蒸水 (体积比82. 5:5:5:2. 5:5)将多肤从载体树脂上裂解下来，并同时脱去所有保护剂，2小时 后，加入4°C预冷的乙酸100mL使多肤沉淀，离屯、收集沉淀物，并用乙酸洗涂3遍，真空抽干， 得到直线多肤粗品。
[0024] 2.纯化
[0025] 将得到的粗品多肤分析鉴定，粗品用制备型反相液相色谱（RP-H化C)法纯化，W HPLC和MS分析鉴定。检测HPLC色谱柱为 250*4. 6mm，Kromasi^ClS-Sum;流动相A:0. 1 % TFA/乙腊，流动相B:0. 1 %TFA/肥0 ;线性洗脱梯度：47 %A-72 %B;流速为Iml/min，检测 波长为220nm;-次进样量为10y1。MS鉴定正确后产品经冷冻干燥机得到精品多肤（纯 化后的直链六肤）。
[0026] 3.环化
[0027] 将前面纯化后的直链六肤转入500ml圆底烧瓶中，加入200mlDMF作为反应溶剂， 使多肤在较稀的溶液中反应，浓度在10 3~10 4M左右，加入皿TU缩合试剂，用DIEA调节至 P册~9,室溫揽拌，利用HPLC进行监测反应情况，接下来将反应产物冷却，真空浓缩干燥。 粗环肤用制备型反相液相色谱（RP-H化C)法纯化，WHPLC和MS分析鉴定，最终得到目标环 六肤化合物（化合物1-5)。
[0028] 二、化合物1 -5的理化数据
[0029] 对化合物1-5进行结构分析测试，得到W下理化性质数据：
[0030] 化合物1 :。佑-胖寸-化-5-脚白色无定形粉末；
[0031]IhNMR(40 0MHz,DMSO)510.85(d,J=I. 6Hz,IH) , 8. 52(d,J= 6. 4Hz,IH) , 8. 29(d,J= 6. 4Hz,IH) , 8. 25(d,J= 8. 4Hz,IH) , 8.03(t,J= 5.細z, IH)，7. 77 (d, J=8. OHz, IH)，7. 73(s,IH)，7. 52 (d, J=8. OHz, IH)，7. 37 (d, J= 8. 4Hz, IH)，7. ：34 (d, J=8. OHz, IH)，7. 17(s,IH)，7. 15 (d, J=2. OHz, IH)，7. 07(t,J =7. 2Hz, IH)，7. 00 (d, J = 7. 2Hz, IH), 4. 58 - 4. 55(m, IH), 4. 44 -4. 40 (m, IH)，4. 38 - 4. 3 5 (m, IH)，4. 33 - 4. 28 (m, IH)，4. 10-4. 06 (m, IH)，3. 93(dd,J = 16. 0, 6. 4Hz, IH) , 3. 74 (dd, J = 11. 0, 5. 2Hz, IH) , 3. 65 (dd, J = 11.0,3. 6Hz, 1H)，3. 31(dd, J= 16. 0,4. 8Hz, 1H)，3. 14(dd, J= 14. 8,5. OHz, 1H)，2. 98(dd, J = 14.8，10.0Hz，lH)，2.85(dd，J=16.0,5.0Hz，lH)，2.60(dd，J=16.0,5.6Hz，lH)，1.68-1. 55 (m, 2H) , I. 55 - I. 39 (m, 4H) , 0. 91 (d, J = 6 . 0 Hz , 3H) , 0 . 9 0 (d, J = 6. 0Hz，3H)，0. 86(d，J= 6.0Hz，3H)，0.84(d，J= 6. 0Hz，3H).nC匪R(100MHz，DMS0) 5 173. 9, 172. 6, 172. 2, 171. 6, 171. 5, 170. 3, 169. 5, 136. 6, 127. 5, 124. 0, 121. 4,I 18. 8, 118. 6, 111. 8, 110. 4, 61. 3, 57. 1，55. 7, 52. 0, 51. 5, 49. 7, 43. 7, 41. 7, 39. 4, 3 7. 1，27. 8, 25. 0, 24. 5, 23. 4, 23. 0, 22. 9, 22. 0.(+)-HRESIMSm/z[M+扣+calcdfor 〔32电术808, 671. 3511 ;found, 671. 3504 ; [M+NaiTcacldforCszHAeNsNaOs, 693. 3331 ; found, 693. 3323.
[0032] 化合物2 :c佑-胖寸-化-〇-脚白色无定形粉末； 柳3引IhNMR(40 0MHz,DMS0)5l0.83(d，J= 2.0Hz，lH)，8.61(d，J= 7. 5Hz,IH) , 8. 39 (d,J= 6.OHz,IH) , 8. 32 (d,J= 8. 4Hz,IH) , 8. 0I(t,J= 5. 細Z, 1田，7. 74 (d,J=8.OHz,IH)，7.68(s,IH)，7. 60 (d,J=8.細Z, 1田，7. 51 (d,J= 8. OHz, 1田，7. 32 (d,J=8.OHz, 1H)，7. 14 (S, 1H)，7. 13 (d,J= 2. 4Hz, 1田，7. 06 (t,J= 7. 6Hz, 1H)，6. 98 (t,J= 7.6Hz, 1H)，4. 61 - 4. 48 (m, 2H)，4. 46 - 4. 35 (m, 2H)，4. 13 (dd,J= 14.8,6.8Hz,IH)，3.88(dd,J= 16. 0,6. 5Hz,IH)，3. 31 (dd,J= 16. 0, 4.8Hz,IH)，3. 13 (dd,J =14.8, 4.8Hz,IH)，2. 98 (dd,J= 14.8,9.6Hz,IH) , 2. 84 (dd,J= 16. 0, 4.8Hz,IH)，2. 76 (dd,J= 16.8, 4.OHz,IH)，2. 65 (dd,J= 16. 0, 5. 7Hz,IH)，2. 56 (dd,J =16.8,8.8Hz,IH)，I. 65 -I. 51 (m, 2H)，I. 50 -I. 35 (m, 4H)，0. 89 (d,J= 6. 4Hz, 3H)，0.88(d,J=6.8Hz, 3H)，0. 84 (d,J=6. 4Hz, 3H)，0. 82 (d,J=6.8Hz, 3H)."C NMRdOOMHz,DMSO) 5 173. 2, 172. 7, 172. 2, 172.I, 171. 3, 171. 3, 171. 0, 169. 4, 136.6, 127 .5, 124. 0, 121. 4, 118.8, 118.6, 111.8, 110. 5, 55. 7, 52. 5, 51. 3, 50.6, 49. 7, 43. 7, 42. 1，3 9. 4, 37. 1，36. 1，28. 09, 24. 9, 24. 4, 23. 1，23. 1，22. 9, 22. 3. (+)-HRESIMSm/z[M+田+calcd forC33H47NSO9, 699. 3461 ;found, 699. 3452 ; [M+NaiTcacldforCssHAgNsNaOg, 721. 3280 ; found, 721. 3267.
[0034] 化合物3:c(G-W-^^-E-N)白色无定形粉末；
[0035] 'HNMR(40 0MHz,DMSO) 5 10. 84(d,J=I.6Hz,IH) ,8. 64 (d,J= 6.8Hz,IH)，8. 34 (d,J= 5. 2Hz,IH)，8. 26 (d,J=8. 5Hz,IH)，7. 93 (t,J= 4.8Hz,IH)，7. 73 (s,IH)，7. 71 (s,IH)，7. 62 (d,J=8. 4Hz,IH)，7. 53 (d,J=8.OHz,IH)，7. 34 (d,J=8.OHz ，lH)，7.14(s，lH)，7.14(s，lH)，7.07(t，J= 7.2Hz，lH)，6.99(t，J= 7.2Hz，lH)，4.58- 4. 53 (m,IH)，4. 43 - 4. 37 (m, 2H)，4. 24 - 4. 17 (m,IH)，4. 15 - 4. 09 (m,IH)，3. 91 (dd,J= 16. 0, 4.OHz,IH)，3. 31 (dd,J= 16. 0, 4.OHz,IH)，3. 14 (dd,J= 14.8, 4.8Hz,IH)，2. 99 (dd,J =14.8, 10.OHz,IH) , 2. 87 (dd,J=I6.O，5 . 2Hz，IH)，2 .66(dd，J= 16.0,5.2Hz，lH)，2.30(t，J= 7.6Hz，2H)，2.12-2.04(m，lH)，1.79 - 1.72(m，lH)，1.60-1. 53 (m, 2H)，I. 50 -I. 42 (m, 4H)，0. 92 (