预测性生物标记的测定法
【专利说明】
[0001] 相关专利申请的交叉引用
[0002] 本申请要求提交于2013年3月15日的美国专利申请61/793,133的优先权，其全 部内容以引用方式并入本文用于所有目的。
技术领域
[0003] 本发明涉及用于确定和检测生物标记的测定法以及治疗癌症患者的方法。
【背景技术】
[0004] 尽管在开发成功的癌症治疗进展中有所进步，但是仅仅小群体的患者响应任何特 定的治疗。由于众多已有癌症治疗的狭窄治疗指数和毒性的潜在作用，这类不同的响应有 可能导致患者经历不必要的、无效的和甚至可能有害的治疗方案。
[0005] 优化治疗以治疗个体患者的一个方式是确定患者是否具有一种或多种预测物，其 与响应于治疗的具体结果相关联。在患者中预测药物敏感度的能力尤其具有挑战性，这是 因为药物反应同时反映了靶细胞内在的特性以及宿主代谢的特性。
[0006] 对于鉴定另外的预测性标记以鉴定特定的癌症患者存在需求，预计患者当实施特 定的癌症治疗时具有有利的结果。也需要鉴定用于立即确定样品中超过一种生物标记的存 在的测定法。
【发明内容】
[0007] 本发明提供一种用于确定生物样品中超过一种生物标记的存在、缺乏或量的方 法。
[0008] 本发明也提供一种治疗具有提尚的几率获得响应癌症治疗的有利结果的患者的 方法，该方法包括：确定患者中一种或多种预测物的存在、缺乏或量，其中预测物的存在、缺 乏或量与至少一种有利结果相关联；并且基于预测物的存在、缺乏或量对患者实施治疗。
【具体实施方式】
[0009] 本发明已经发现了用于立即检测和定量生物样品中超过一种生物标记的基因表 达测定法。此类生物标记可用于鉴定如下患者：有患病的高风险；有不良预后的高风险；有 良性预后的尚几率；可能表现出响应于特定治疗的有利结果；或可能表现出响应特定治疗 的不利结果。
[0010] 在不受限的前提下，本发明提供了（a)通过确定一种或多种预测物的存在或量而 预测在癌症患者中对治疗的响应的方法，（c)通过基于一种或多种预测物的存在或量来选 择患者以治疗癌症的方法，以及（d)基于患者的生物标记特征治疗癌症患者。
[0011] 在某些实施例中，提供了在癌症患者中用于预测对癌症治疗（例如，使用CYP17抑 制剂的治疗，诸如阿比特龙或其可药用的盐）的响应的方法，该方法包括在患者或来自该 患者的生物样品中确定预测物的存在或量；并且其中预测物的存在或量与至少一种良性结 果相关联。某些实施例包括确定在患者或来自该患者的生物样品中测定第二预测物的存在 或量，其中第二预测物的存在或量与至少一种良性结果相关联。
[0012] 本发明涉及对预测物的鉴定，预测物在本文还称为"变体"、"标记"、"生物标记"和 /或"因子"，其与对癌症治疗的有利响应的提尚概率相关联。患者对癌症治疗的响应与这些 预测物之间的关联可提高更高的特定治疗的安全可信度和/或功效。预测物可以是基因、 蛋白质、患者特征或患者病史的方面。
[0013] 根据本发明并用于本发明测定法的预测物包括：全长雄性激素受体（AR) ;AR变 体 1 (ARV1)、AR变体 3/ 变体 7 (ARV3/V7)、AR变体 567 (ARV567)、AR变体 8 (ARV8)、TMPRSS2 全长野生型；ERG全长野生型；ETV1全长野生型；TMPRSS2:ETV1融合基因（TMP:ETV);和 TMPRSS2:ERG融合基因（TMP:ERG) ;CYP17 ;CYP11 ;HSD3B1 ;AKRIC3;NPY;PSA;KLK2 ;AGR2 ; BST1;PTPRC;以及SNPsL701H、H974Y、T877A、V715M;ESR1 ;Her2 ;雌激素受体（ER);PR; CYP19jPDelta3AR。
[0014] 本发明的测定法检测生物样品中超过一种生物标记，并且可检测样品中生物标记 的任何组合。在一个实施例中，该测定法检测TMP:ERG和选自AR、ARV1、ARV3/V7、ARV567、 ARV8、TMPRSS2、ERG、ETV和TMP:ETV的一种或多种生物标记。
[0015] 如本文所用，术语"含有"、"包含"、"具有"以及"包括"以它们开放的、非限制性的 意思使用。
[0016]"量"可以指数值、强度、浓度、数量、程度或表达水平。例如，基因的量可以是基因 或其部分存在于受试者基因组中或该受试者细胞中的次数的数量。量还可以指表达标记 的生物样品中的细胞数量、或生物样品中的标记的总体表达水平或强度。量还可以指患者 此前可能已暴露的治疗类型或方法的数量。量可以与绝对数量比较，与来自健康患者的参 比样品比较、与来自健康患者的平均数量比较或与来自患有类似疾病的患者的平均数量比 较。
[0017] 癌症治疗可包括施用单一药物或治疗，或包含了施用多于一种药物或治疗的组合 治疗。癌症治疗可通过化学疗法、放射疗法、或免疫疗法进行；或者癌症治疗可通过骨髓移 植进行。
[0018] 在某些实施例中，癌症治疗包括向患者施用CYP17抑制剂。在一些实施例中， CYP17抑制剂是阿比特龙或其可药用的盐，具体地讲是醋酸阿比特龙。
[0019]在某些实施例中，癌症治疗包括使用抗癌剂进行的治疗，抗癌剂包括但不 限于乙酰吗喃（acemannan)、阿柔比星（aclarubicin)、阿地白介素（aldesleukin)、 阿仑单抗（alemtuzumab)、阿利维A酸（alitretinoin)、六甲蜜胺（altretamine)、 氨磷汀（amifostine)、氨鲁米特（aminoglutethimide)、安 口丫 啶（amsacrine)、阿 那格雷（anagrelide)、阿那曲唑（anastrozole)、安西司亭（ancestim)、天冬醜 胺酶（asparaginase)、贝伐单抗（bevacizumab)、落萨罗丁 （bexarotene)、溴尿 昔（broxuridine)、卡培他滨（capecitabine)、西莫白介素（celmoleukin)、西 曲瑞克（cetrorelix)、西妥昔单抗（cetuximab)、克拉屈滨（cladribine)、氯法 拉滨（clofarabine)、克霉挫（clotrimazole)、达利珠单抗（daclizumab)、右雷 佐生（dexrazoxane)、地拉卓（dilazep)、二十二烧醇（docosanol)、去氧氟尿苷 (doxifluridine)、溴麦角环肽（bromocriptine)、卡莫司汀（carmustine)、环磷酰 胺（cyclophosphamide)、阿糖胞苷（cytarabine)、双氯芬酸（diclofenac)、依地福 新（edelfosine)、依决洛单抗（edrecolomab)、依洛尼塞（eflornithine)、乙喃替氟 (emitefur)、依西美坦（exemestane)、依昔舒林（exisulind)、法曲挫（fadrozole)、非格 司亭（filgrastim)、非那雄胺（finasteride)、磷酸氣达拉滨（fludarabinephosphate)、 福美司坦（formestane)、福莫司汀（fotemustine)、硝酸嫁（galliumnitrate)、吉西 他滨（gemcitabine)、glycopine、庚钼（heptaplatin)、羟基脲（hydroxyurea)、伊班 麟酸（ibandronicacid)、咪喹莫特（imiquimod)、鹏辛狐（iobenguane)、伊立替康 (irinotecan)、伊索拉定（irsogladine)、兰瑞肽（lanreotide)、来氣米特（leflunomide)、 来格司亭（1611〇8以8七;!_111)、香燕多糖硫酸酯（lentinansulfate)、来曲挫（letrozole)、 利阿挫（liarozole)、乐巴钼（lobaplatin)、氯尼达明（lonidamine)、马索罗酷 (masoprocol)、美拉胂醇（melarsoprol)、美法仑（melphalan)、疏卩票呤、甲氨蝶呤、甲氧 氯普胺（metoclopramide)、米非司酮（mifepristone)、米替福新（miltefosine)、米立 司亭（mirimostim)、米托胍腙（mitoguazone)、二溴卫矛醇、丝裂霉素（mitomycin)、米 托蒽醌、莫拉司亭（molgramostim)、那法瑞林（nafarelin)、那托司亭（nartograstim)、 奈达钼（nedaplatin)、尼鲁米特（nilutamide)、诺斯卡品（noscapine)、奥普瑞白 介素（oprelvekin)、奥沙特隆（osaterone)、奥沙利钼（oxaliplatin)、帕米膦酸、 培门冬酶（pegaspargase)、木聚硫钠（pentosanpolysulfatesodium)、喷司他丁 (pentostatin)、毕西巴尼（picibanil)、吡柔比星（pirarubicin)、P卜菲尔钠（porfimer sodium)、泼尼松（prednisone)、雷洛昔芬（raloxifene)、雷替曲塞（raltitrexed)、 拉布立酶（rasburicase)、利妥昔单抗（rituximab)、罗莫肽（romurtide)、沙格司亭 (sargramostim)、香豆酮、索布佐生（sobuzoxane)、索纳明（sonermin)、甾类、苏拉明 (suramin)、他索纳明（tasonermin)、他佐罗汀（tazarotene)、替加氟（tegafur)、替莫 泊芬（temoporfin)、替莫挫胺（temozolomide)、替尼泊苷（t