二甲基苯铵类长链化合物、制备、自组装结构及用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种可具有超长效麻醉效应的二甲基苯铵类的长链化合物、以及其制 备方法、自组装结构及用途。
【背景技术】
[0002] 局部麻醉药（localanaesthetics，局麻药）是一类在保持病人或动物清醒的情况 下，能在用药局部可逆地阻断感觉神经冲动发生与传递，引起局部组织痛觉消失的药物。局 麻药的作用与神经细胞或神经纤维的直径大小及神经组织的解剖特点有关。一般规律是神 经纤维末梢、神经节及中枢神经系统的突触部位对局麻药最为敏感，细神经纤维比粗神经 纤维更易被阻断。对无髓鞘的交感、副交感神经节后纤维在低浓度时可显效。对混合神经产 生作用时，首先消失的是持续性钝痛(如压痛)，其次是短暂性锐痛，继之依次为冷觉、温觉、 触觉、压觉消失，最后发生运动麻痹。局部麻醉药物的作用机制，目前公认的是阻断神经细 胞膜上的电压门控性^通道，使传导阻滞，产生局麻作用。
[0003] 局麻药的作用一般局限于给药部位并随药物从给药部位扩散而迅速消失。若需要 获得长效的局部麻醉作用，除了改进局部麻醉药物的分子结构外，还需要提高用药的剂量。 目前，临床上所有的局部麻醉药物均为不带有电荷的分子，只能实现不超过8小时的局麻 与镇痛，不能满足术后创口恢复、长期疼痛和晚期癌痛等对超过72小时长效局麻的需求。 因此，临床上非常需要能够产生超过72小时作用的新型长效局部麻醉药物。
[0004] 目前的常规局部麻醉药物中一般都含有至少一个叔胺N原子，再对其进行一次烷 基取代能得到相应的季铵盐，使整个分子具有了电荷，从而不易穿过细胞膜。被称为QX314的N-二乙氨基乙酰-2, 6-二甲基苯胺的乙基季铵盐，就是较早报道的一个具有局麻作用 的季铵盐化合物。但由于QX314分子极性较强，不能穿过细胞膜，因而无法快速地产生有 力的局部麻醉作用，因而无法直接用于临床治疗。但是其对靶点位于细胞膜内侧的钠离子 通道的抑制却十分强。一旦穿过细胞膜，就能在膜内对钠离子通道进行有力的抑制，并难 于从细胞膜内扩散到细胞外，从而产生持久的麻醉作用Αχ/? TXer.7P75；7妬.·之范-之光)。目前已有许多研究发现，QX314能经TRPV1阳离子通道进入细 胞膜，引起持久麻醉作用（Crai^·TP. 7?ie>6·. 777.'7忽-7激)。最 新研究表明，在外加表面活性剂条件下，亦可通过形成胶束，帮助带电荷的QX314进入细胞 膜，引起超过8小时的局麻作用（5：而如從，激7化707.· 你-J75?)。
【发明内容】
[0005] 鉴于此，本发明首先提供了一类可具有超长效麻醉效应的二甲基苯铵类的长链化 合物，并进一步提供该化合物的制备方法，以及该化合物的自组装结构和用途。
[0006] 本发明所述的具有超长效麻醉效应的二甲基苯铵类长链化合物，是一类N-二乙 氨基乙酰-2, 6-二甲基苯铵化合物，结构如式（I)所示：
式中的X为卤素或药学上可接受的阴离子；R为直链或支链、取代或未取代、饱和或不 饱和形式的C2~3。烷基或C2~3。烷氧基；n=0~4的整数。
[0007] 上述通式化合物中，可作为优选结构的化合物包括有：一类是式（I)结构中的R为 C12~3。烷氧基或烷基；n=l。另一类是式（I)结构中的R为C氧基或烷基；n=l。
[0008] 本发明上述式（I)化合物的基本制备方法，按按下述方式进行： 由化合物(IV)再与相应的直链或支链C2~3。烷基醇或羧酸化合物类原料（V)反应，得到 目标化合物（I)，反应过稈如下：
式中的X为卤元素或药学上可接受的阴离子，优选为溴成为直链或支链、取代或未取 代、饱和或不饱和形式的C2~3。烷基或烷氧基；Q为0H，C00H或C0C1 ;Z为0H或0C0C1化合 物；η= 0~4的整数。其中，原料化合物（IV)可参照公开号CN103601650A文献的报道制备 得到。
[0009] 进一步的研究还发现，本上述式（I)结构的二甲基苯铵类长链化合物，在水或含 水溶剂存在的条件下，可以自组装形成为胶束结构，进一步用于局部麻醉。
[0010] 其中，所述的含水溶剂为生理盐水或能与水混溶且允许用于局部注射剂的有机溶 剂，包括乙醇、1，2-丙二醇、甘油。
[0011] 所述由本发明式（I)结构的二甲基苯铵类长链化合物在水或含水溶剂存在条件 下自组装所形成的胶束结构，可成为一种均一稳定的水凝胶。试验显示，其在水或含水溶剂 中浓度大，可形成为凝胶状态；浓度小，则可形成为胶束。
[0012] 目前，胶束类物质在包括如基因治疗等生物医学材料领域已有了较多的应用。实 验表明，本发明所述式（I)结构的二甲基苯铵类长链化合物自组装所形成的该胶束结构， 则可优先在局部麻醉药物中被应用。
[0013] 实验结果表明，本发明上述式（I)结构的二甲基苯铵类长链化合物，可用于制备 包括局部麻醉、镇痛、止痒在内的药物，和/或由该化合物自组装形成的所述胶束或凝胶， 能产生超过72小时的局部麻醉作用，因而在用于制备局部麻醉药物或镇痛药物中具有良 好的应用前景。此外，由该化合物自组装形成的所述胶束或凝胶，还可作为生物相容的新 型制剂辅料而制备成生物材料和/或药物包裹辅料的载体或传递系统，用于包裹其它药物 后，进一步作为局麻或镇痛等药物而用于相关的医学治疗。
[0014] 在此基础上，本发明上述式（I)结构化合物进一步还可以与包括普鲁卡因、利多 卡因、布比卡因、罗哌卡因在内的常规具有麻醉活性的药物，共同组成具有长效局部麻醉功 能的药物。由本发明上述式（I)结构化合物自组装形成的所述胶束或凝胶，同样也可以进 一步与包括TRPV1和/或TRPA、辣椒素、甜椒素、丁香酚在内的瞬态感受去阳离子通道激动 剂活性化合物共同组成具有局部麻醉作用的药物。
[0015] 其中，本发明上述式（I)结构化合物与常规局麻药合用后，起效时间缩短至5分 钟，感觉阻滞时间仍为80小时，但运动阻滞时间大幅度降低，为31~62小时，部分实现了运 动-感觉分离阻滞。该特性使本发明具有进一步运用于临床的前景：术后患者能够在不痛 的情况下适量运动，有助于患者术后康复。而当上述式（I)结构化合物与辣椒素、甜椒素等 合用时，运动阻滞时间可进一步降低，仅为11~20小时，可应用预期更大。
[0016] 实验结果已表明，本发明上述式（I)结构化合物和/或由该化合物在含水溶剂中 自组装形成的胶束或凝胶，在生物体内可发挥长时间局部麻醉作用，局麻和/或镇痛作用 时间可超过72小时。此外，作为在水中能自组装形成的该胶束或凝胶和具有局麻作用的生 物材料，同时还可以作为包裹包括治疗疼痛、瘙痒等症状的药物活性分子和/或药物载体 的生物材料及传递系统等使用的制剂辅料，都具有良好的前景。
[0017] 以下通过实施例的【具体实施方式】再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但 不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想 情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明 的范围内。
【附图说明】
[0018] 图1是实施例33的TEM检测结果图。
[0019] 图2是实施例34的TEM检测结果图。
[0020] 图3是实施例35的TEM检测结果图。
[0021] 图4是实施例36的TEM检测结果图。
[0022] 图5是实施例41的TEM检测结果图。
[0023] 图6是实施例42的TEM检测结果图。
[0024] 图7是实施例43的TEM检测结果图。
[0025] 图8是实施例44的TEM检测结果图。
[0026] 图9是实施例45的TEM检测结果图。
[0027] 图10是实施例46的TEM检测结果图。
[0028] 图11是实施例47的TEM检测结果图。
[0029] 图12是实施例48的TEM检测结果图。
【具体实施方式】
[0030] 实施例1 中间化合物(IV)的制备
将5gN-二乙氨基乙酰-2, 6-二甲基苯胺溶于50ml2-溴乙醇，在密闭容器中于90°C反应24h，之后将反应液缓慢滴加到200ml无水乙醚中并不断搅拌，析出白色固体，过滤， 烘干，得产物(IV) 2. 37g，产率31%。
[0031] 实施例2 中间化合物(IV)的制备
将4. 5gN-二乙氨基乙酰-2, 6-二甲基苯胺和2. 4g2-溴乙醇，均匀混合于30ml1，2-二氯乙烷中，在密闭容器中于100°C封管反应12h，之后将反应液缓慢滴加到200ml无 水乙醚中并不断搅拌，析出白色固体，过滤，烘干，得产物(IV) 2. 06g，收率30%。
[0032] NMR(400MHz, CD30D) δ：7. 11-7.16 (m, 3Η), 4.50-4.51 (m, 2Η), 4·05~4·07 (m, 2Η), 3.75~3.87(m, 6Η), 2.26 (s, 6Η), 1.43(t,J= 7.2Hz, 6Η)。
[0033] 13CNMR(100MHz,CD30D)δ:8. 28， 18. 65，56.81，56.93，58. 48，61.63， 128. 92，129. 31，134. 19，136. 80，164. 15。
[0034] HRMS: [C16H27N202]+，279. 2075。
[0035] 实施例3 将3.0gN-二乙氨基乙酰-2, 6-二甲基苯胺和等当量的2-溴乙酸甲酯，均匀混合于 30ml1，2_二氯乙烷中，在密闭容器中于100°C封管反应6h，之后将反应液缓慢滴加到200 ml无水乙醚中并不断搅拌，析出白色固体，过滤，烘干，得产物1.96g，收率40 %。
[0036] 4 匪R(400MHz，CDC13) δ:7· 11~7· 16 (m，3H)，6. 03~6· 07 (m，2H)， 4.15- 4.21 (m, 2H), 3. 75~3.87 (m, 6Η), 2.26 (s, 3Η), 2.15 (s, 6Η), 1.25 (t,J = 7· 2Hz，6Η) 〇
[0037] 13CNMR(100MHz,CDC13)δ:8· 28， 18.65，20. 4，56.81，56. 93，58.48， 61.63，128. 92，129. 31，134. 19，136. 80，164. 15,170. 2。
[0038] HRMS: [C17H27N203]+，307. 4135。
[0039] 实施例4 合成方法同实施例3,收率36%。
[0040] 4 匪R(400MHz，CDC13) δ:7· 11~7· 16 (m，3H)，6. 03~6· 07 (m，2H)， 4.15- 4.21 (m, 2H), 3. 75~3. 87 (m, 6Η), 2. 35 (t,J= 6. 8Hz, 2Η), 2.26 (s, 6Η), 2.12 (s, 6Η),l，79(m, 2Η), 1.25 (t,J = 7.2Hz, 6Η), 0.90 (t,J= 7.0Hz, 3Η)。
[0041] 13CNMR(100MHz,CDC13)δ:7. 32， 13. 50， 18.40，18.65，35. 82，56.81， 56. 93，58. 48，61.63，128. 92，129. 31，134. 19，136. 80，164. 15,170. 2。
[0042] HRMS: [C19H31N203]+，335. 4625。
[0043] 实施例5 合成方法同实施例3,收率32%。
[0044] 4 匪R(400MHz，CDC13) δ:7· 11~7· 16 (m，3H)，6· 03~6· 07 (m，2H)， 4.15- 4.21 (m, 2H), 3. 75~3.87 (m, 6H), 2.26 (s, 6H), 2.12 (s, 6H), 1.25 (t,J= 7·2Ηζ，6H)，1.28 (s，9H)。
[0045] 13CNMR(100MHz,CDC13)δ:7. 32，18. 65，27.43，38.42，56. 81，56.93， 58.