一种托布司他一水合物晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及药物新晶型，具体地说是5- (2-氰基-4-吡啶基）-3- (4-吡啶 基）-1，2, 4-三唑一水合物晶型，通用名为托布司他一水合物，及其制备方法，以及含有托 布司他一水合物晶型的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 托布司他（Topiroxostat)化学名：5-(2-氰基-4-批陡基）-3-(4-批陡 基）-1，2,4_三唑，结构式由下式（I)所示，
[0003]
[0004] 托布司他由日本三和化学研究所和日本富士药品株式会社共同研发，临床上用于 治疗痛风、高尿酸血症。
[0005]CN02819276和CN200480021322记载了托布司他的制备方法。CN02819276的实施 例12中，公开了 5- (2-氰基-4-吡啶基）-3- (4-吡啶基）-1，2, 4-三唑，其具有抑制黄嘌呤 氧化酶活性的作用，能够治疗尿酸产生亢进型的高尿酸血症以及高尿酸血症引起的痛风的 药物。
[0006]CN200480021322的实施例3中，公开了 5- (2-氰基-4-吡啶基）-3- (4-吡啶 基）-1，2, 4-三唑的制备方法。
[0007] 在CN02819276和CN200480021322中都没有具体公开托布司他是结晶还是非结 晶，也没有具体公开是否可以水合物形式存在。
【发明内容】
[0008] 同一种药物，由于结晶时条件的差异，可以生成完全不同种类的晶体，被称为药物 的同质异晶。由于同一药物的不同晶型常引起药物在外观、溶解度、熔点、密度等理化性质 以及生物有效性等显著差异，从而影响药物稳定性，生物利用度等疗效的发挥。
[0009] 我们对托布司他化合物的性质进行了研究，研究了具有不同极性的多种重结晶溶 剂或混合溶剂，旨在发现同质多晶现象有无可能，本发明的目的是要提供热力学稳定的更 适合进行商业规模生产和更易于贮存和加工，适合用于药物制剂的托布司他结晶形式。
[0010] 本发明人对托布司他进行研究的过程中，意外地发现了托布司他具有多晶现象， 采用多种极性不同的溶剂进行不同条件下的结晶方法，得到不同的晶型。具体地说得到托 布司他3种晶型，分别定义为晶型A，晶型B和晶型C，且令人惊奇的是，晶型C具有更有利 的性质。
[0011] 本发明的目的提供了一种更适合用于药物制剂的托布司他的新晶型，即晶型C。
[0012] 托布司他晶型C为一水合物，含6. 8%水。晶型C的式（I)化合物外观性状、溶 解性均好于晶型A和晶型B，晶型C在室温下是热力学稳定的，更易于贮存和加工，特别适合 用于药物制剂。
[0013] 本发明所述的托布司他的晶型C，其含有不少于1分子的结晶水，进一步地说，其 含有1分子的结晶水，热重分析（TGA)测试证实了化学计量的一水合物的存在。TGA测试显 示温度达到116°C时，样品的重量损失约为6. 76%，相当于一分子结晶水；其差示扫描量热 (DSC)测试吸收峰在114-132°C有一个吸热峰，TGA与DSC测试结果一致。
[0014] 上述的托布司他晶型C，其DSC测试曲线分别在约131和330°C有吸热峰。
[0015] 托布司他晶型C，以2Θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱中，2Θ在约8. 12、 14. 99、16. 38、24. 71、25. 31、27. 68、33. 18处有特征吸收峰。本发明中，2Θ衍射角的测定采 用CuKa光源，精度为±0.2度。因此，上述测定的2Θ值允许有一定合理的误差范围，其 误差范围为±0. 2度。
[0016] 热分析图用SDTQ600V8. 0差示扫描量热器，及用SDTQ600V8. 0热重分析仪获 得。X-射线粉末衍射图在D/Max-RC仪器上获得，测试条件：阳极管Cu靶，发射电压45KV， 发射电流300mA，扫描速度4° /分，步长0.02°，扫描范围4°~60°。核磁图谱采用 IN0VA-400核磁共振波谱仪获得。
[0017] 本发明的托布司他晶型C热力学性质稳定；外观性状、溶解性明显优于晶型A或晶 型B，特别适合用于药物制剂。
[0018] 1.外观比较
[0019]
[0020] 2.溶解性比较（单位：μg/ml)
[0021]
[0022] 3.热力学稳定性
[0023] 晶型C高温（60°C)影响因素试验结果
[0024]
晶型C高湿（90% ±5% )影响因素试验结果
[0026]
[0027] 本品在高温、高湿条件下放置10天，外观、水分、含量及有关物质均无明显变化， 说明本品热力学稳定。
[0028] 本发明的另一目的是提供托布司他晶型C的制备方法。
[0029] 本发明的托布司他晶型C的制备方法，其过程包括：托布司他加入酸性试剂和水 的混合溶剂中，加热回流至固体完全溶解，冷却析晶，过滤，室温干燥过夜。其中的酸性试剂 包括有机酸或无机酸，有机酸包括甲酸、乙酸、草酸、苯甲酸或酒石酸；无机酸包括盐酸或硫 酸，无机酸进一步指浓度为lmol/L的盐酸或lmol/L硫酸水溶液。
[0030] 有机酸与水的体积比在2:1-1:2的范围内，例如2份甲酸与1份水、1份甲酸与1 份水或1份甲酸与2份水；无机酸与水的体积比在2:1-1:2的范围内，例如2份lmol/L盐 酸水溶液与1份水、1份lmol/L盐酸水溶液与1份水或1份lmol/L盐酸水溶液与2份水。
[0031] 本发明还提供一种药物组合物，其含有托布司他晶型C和药学上可接受的载体。 所述药物组合物为口服制剂，例如片剂、硬胶囊、软胶囊、混悬剂或颗粒剂等。
[0032] 本发明具有以下有益效果：晶型C具有很高的热力学稳定性，外观性状及溶解性 优于其它A晶型或B晶型，适合于制备药物制剂，特别适合于制备固体口服制剂。
【附图说明】
[0033] 图1晶型A的X-射线粉末衍射图谱
[0034] 图2晶型B的X-射线粉末衍射图谱
[0035] 图3晶型C的X-射线粉末衍射图谱
[0036] 图4晶型A的DSC图谱
[0037] 图5晶型C的DSC图谱
[0038] 图6晶型A的TGA图谱（TG(晶型A))
[0039] 图7晶型C的TGA图谱（TG(晶型C))
[0040] 图8晶型A,B，C制成片剂的溶出度释放曲线图
【具体实施方式】
[0041] 本发明制备各种多晶型体的方法包括多种，其典型实例如下所述。
[0042] 实施例1:托布司他晶型A的制备
[0043] 制备方法参照CN02819276实施例12中5-(2-氰基-4-吡啶基）-3-(4-吡啶 基）-1，2, 4-三唑的方法，制得托布司他的粗品，用甲醇重结晶，得到淡黄色结晶性粉末（A 结晶）。
[0044] ^-NMR(DMS0) 5 8.00(dd,2H),8.01(dd, 1Η) , 8 . 3 0 ~ 8· 31 (dd, 1H)，8· 53 (dd, 1H)，8· 79 ~8· 80 (dd, 2H)，8· 91 ~8· 92 (dd, 1H)，15. 41 (br, 1H)
[0045] 实施例2 :托布司他晶型B的制备
[0046] 将5克托布司他粗品加入到反应容器中，向反应容器中加入30mlN，N-二甲基甲 酰胺（DMF)和30ml乙醇，将反应体系加热到80度，保温搅拌19小时，冷却至室温，过滤，室 温下干燥过夜，得白色结晶性粉末（B结晶）。
[0047] ^-NMR(DMS0)δ8· 00 (dd，2H)，8· 02 (dd，1H)，8· 32 (dd，1H)，8· 55 (dd，1H)，8· 79(dd ，2H)，8. 91 ~8. 92 (dd，1H)，15. 43 (br，1H)
[0048] 实施例3 :托布司他晶型C的制备
[0049] 将5克托布司他粗品加入反应容器中，向反应容器中加入40ml甲酸和20ml7jC，将 反应体系加热至回流，保温搅拌30分钟，自然冷却至室温，过滤，室温下干燥过夜，得白色 结晶性粉末（C结晶）。
[0050] ^-NMRCDMSO)δ4. 37 (br, 2H), 8. 09 ~ 8. 10 (dd, 2H), 8. 29 (dd, 1H), 8. 30 (dd, 1H), 8 ? 52 (dd，1H)，8. 82 ~8. 84 (dd，2H)，8. 91 ~8. 92 (dd，1H)，15. 47 (br，1H)
[0051] 含水率（％ ):理论值6.77
[0052] 测定值（热重分析TGA) 6. 76
[0053] 水分测定（卡尔-费休水分测定法）：6. 74
[0054] 实施例4:
[0055] 将5克托布司他粗品加入反应容器中，向反应容器中加入40ml乙酸和40ml7jC，将 反应体系加热至回流，保温搅拌30分钟，自然冷却至室温，过滤，室温下干燥过夜，得白色 结晶性粉末（C结晶）。
[0056] 水分测定):6.82
[0057] 实施例5:
[0058] 将5克托布司他粗品加入反应容器中，向反应容器中加入40ml盐酸水溶液（lmol/ L)和80ml水，将反应体系加热至回流，保温搅拌30分钟，自然冷却至室温，过滤，室温下干 燥过夜，得白色结晶性粉末（C结晶）。
[0059] 水分测定):6.88
[0060] X-射线粉末衍射分析数据
[0061]
[0062] 实施例6 :托布司他晶型C片剂的制备
[0063] 托布司他晶型C 2：0：g 乳糖 4.0g 交联竣甲基纤维素钠 4g. 羟丙纤维素 2g 硬脂酸镁 lg(共制成1000片）
[0064] 本发明托布司他晶型C、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混匀，以羟丙纤维素水溶液为 粘合剂制湿颗粒，过22目筛，60°C鼓风干燥，加入硬脂酸镁混合均匀，压片。
[0065] 实施例7:
[0066] 按照实施例6中所述方法，将托布司他晶型A、晶型B及晶型C分别压片，在释放介 质为pH3. 5磷酸盐缓冲液的条件下，溶出法根据2010版中国药典附录CX溶出度测定法第 二法（桨法）进行，转速为每分钟50转，对测试片剂采用高效液相法（HPLC法）进行溶出 度的测定，共测试6片，各取样时间点溶出度结果见下表，溶出度曲线见图8。
[0067]溶出度（％ )测试数据表[0068]
[0069] 晶型C更利于制备固体口服制剂。
【主权项】
1. 一种托布司他-5-(2-氰基-4-吡啶基）-3-(4-吡啶基）-1，2, 4-三唑的晶 型，其特征在于，以2Θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱中，2Θ在8. 12、14. 99、16. 38、 24. 71、25. 31、27. 68、33. 18±0. 2(度）处有特征峰，且含有1分子的结晶水。2. 权利要求1所述的托布司他一水合物的晶型，其特征在于，以2Θ衍射角表示的X射 线粉末衍射图谱具有如图3所示的特征峰。3. 权利要求1所述的托布司他一水合物的晶型，其特征在于其差示扫描量热法差示热 分析图的第一吸热峰在约131°C，第二吸热峰在约330°C。4. 一种制备权利要求1所述托布司他一水合物晶型的方法，其具体的方法包括如下步 骤： (1) 托布司他加入酸性试剂和水的混合溶剂中，其中的酸性试剂包括有机酸或无机酸， 酸性试剂与水的体积比在2:1~1:2的范围内，以及 (2) 将体系加热回流至固体完全溶解，冷却析晶，过滤，室温干燥，得托布司他一水合 物。5. 权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的有机酸选自甲酸、乙酸、草酸、苯甲 酸或酒石酸。6. 权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的无机酸选自lmol/L盐酸水溶液或 lmol/L硫酸水溶液。7. 权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述酸性试剂和水的体积比优选1:1。8. -种含有权利要求1所述托布司他一水合物晶型的药物组合物，其特征在于含有权 利要求1所述的托布司他一水合物晶型和药学上可接受的载体。
【专利摘要】本发明涉及一种托布司他一水合物晶型及其制备方法。本发明提供了一种托布司他新晶型，以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8.12、16.38、24.71、33.18处有特征峰，且含有1分子的结晶水。本发明的新晶型热力学性质稳定，溶解性优良，更适合用于药物制剂。
【IPC分类】A61P19/06, C07D401/14, A61K31/444
【公开号】CN105315260
【申请号】CN201410366563
【发明人】于富强, 狄维, 吴滨, 丁庆富
【申请人】北京海步医药科技股份有限公司
【公开日】2016年2月10日
【申请日】2014年7月29日